Die follikuläre T-Helferzelle und de novo Donor-spezifische HLA-Antikörper nach Nierentransplantation
Follikuläre T-Helferzellen können in nierentransplantierten Patienten die Bildung von de novo Donor-spezifischen humanen Leukozytenantigen-Antikörpern initiieren. Diese Antikörper können über verschiedene Wege eine Entzündung des Transplantatendothels im Sinne eines chronischen Prozesses bedingen oder sogar für humorale Abstoßungsepisoden verantwortlich sein.
Erstens konnte diese Dissertation zeigen, dass die immunsuppressive Therapie keine phänotypischen jedoch funktionelle Veränderungen der follikulären T-Helferzellbiologie verursachte. Hierzu wurden 14 gesunde Probanden unter transienter Cyclosporin A Einnahme in diese Studie eingeschlossen und untersucht.
Zweitens konnten innerhalb dieser Dissertation phänotypische und funktionelle Veränderungen follikulärer T-Helferzellen im Zusammenhang mit Donor-spezifischen Antikörpern bei nierentransplantierten Patienten untersucht werden. Es wurden 116 transplantierte Patienten (53 mit Antikörper) und 20 gesunde Kontrolle eingeschlossen. Die T-Helferzellen
der Probanden wurden entweder in Vollblut oder nach Isolation aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes durchflusszytometrisch untersucht. Wir konnten zeigen, dass follikuläre T-Helferzellen bei Patienten keinen phänotypischen jedoch funktionellen Veränderungen unterlagen. Einige dieser funktionellen Veränderungen konnten auf den Einfluss der
immunsuppressiven Medikation zurückgeführt werden. Eine erhöhte Interleukin (IL)-21 Produktion konnte bei Patienten mit Donor-spezifischen Antikörpern im Vergleich zu gesunden Probanden gefunden werden. Weiterhin wurde demonstriert, dass follikuläre T-Helferzellen bei Patienten mit Antikörpern verglichen mit Patienten ohne Antikörper ein erhöhtes Aktivitätsniveau (erhöhte Phosphorylierung der ribosomalen Protein S6 Kinase Beta-1 und vermehrte Expression des „Cluster of Differentiation“ Antigens CD25) besitzen. Die proliferative Kapazität von allospezifischen T-Helferzellen war zudem bei Patienten mit Antikörpern
signifikant erhöht.
Drittens korrelierten Typ-1- und Typ-17 follikuläre T-Helferzellen positiv, bzw. negativ, in Patienten mit Antikörpern mit der Proteinurie. IL-21, produziert von Typ-17 follikulären THelferzellen, war in Patienten mit Antikörpern moderat positiv mit der Proteinurie korreliert.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse dieser Dissertation auf funktionelle Veränderungen follikulärer T-Helferzellen hin, welche zur Entwicklung von Donor-spezifischen Antikörpern mit der inhärenten Gefahr des Transplantatverlustes prädisponieren.
Erstens konnte diese Dissertation zeigen, dass die immunsuppressive Therapie keine phänotypischen jedoch funktionelle Veränderungen der follikulären T-Helferzellbiologie verursachte. Hierzu wurden 14 gesunde Probanden unter transienter Cyclosporin A Einnahme in diese Studie eingeschlossen und untersucht.
Zweitens konnten innerhalb dieser Dissertation phänotypische und funktionelle Veränderungen follikulärer T-Helferzellen im Zusammenhang mit Donor-spezifischen Antikörpern bei nierentransplantierten Patienten untersucht werden. Es wurden 116 transplantierte Patienten (53 mit Antikörper) und 20 gesunde Kontrolle eingeschlossen. Die T-Helferzellen
der Probanden wurden entweder in Vollblut oder nach Isolation aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes durchflusszytometrisch untersucht. Wir konnten zeigen, dass follikuläre T-Helferzellen bei Patienten keinen phänotypischen jedoch funktionellen Veränderungen unterlagen. Einige dieser funktionellen Veränderungen konnten auf den Einfluss der
immunsuppressiven Medikation zurückgeführt werden. Eine erhöhte Interleukin (IL)-21 Produktion konnte bei Patienten mit Donor-spezifischen Antikörpern im Vergleich zu gesunden Probanden gefunden werden. Weiterhin wurde demonstriert, dass follikuläre T-Helferzellen bei Patienten mit Antikörpern verglichen mit Patienten ohne Antikörper ein erhöhtes Aktivitätsniveau (erhöhte Phosphorylierung der ribosomalen Protein S6 Kinase Beta-1 und vermehrte Expression des „Cluster of Differentiation“ Antigens CD25) besitzen. Die proliferative Kapazität von allospezifischen T-Helferzellen war zudem bei Patienten mit Antikörpern
signifikant erhöht.
Drittens korrelierten Typ-1- und Typ-17 follikuläre T-Helferzellen positiv, bzw. negativ, in Patienten mit Antikörpern mit der Proteinurie. IL-21, produziert von Typ-17 follikulären THelferzellen, war in Patienten mit Antikörpern moderat positiv mit der Proteinurie korreliert.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse dieser Dissertation auf funktionelle Veränderungen follikulärer T-Helferzellen hin, welche zur Entwicklung von Donor-spezifischen Antikörpern mit der inhärenten Gefahr des Transplantatverlustes prädisponieren.
T follicular helper (TFH) cells are a heterogeneous subset of immunocompetent T helper (TH) cells capable of augmenting B cell responses in lymphoid tissues. In transplantation, exposure to allogeneic tissue activates TFH cells increasing the risk of the emergence of de novo donor-specific HLA-antibodies (dnDSA). These can cause antibody-mediated rejection (AMR) and allograft loss. Here, we investigated the implications of TFH cells on dnDSA formation after renal transplantation (RTX). Considering TFH cells to be CXCR5+ and IL-21+, we found by flow cytometry that patients with dnDSA produced IL-21 more abundantly compared to healthy volunteers. In in vitro alloreactivity assays, patients with dnDSA featured an enhanced alloreactive TH cell pool in response to donor-specific HLA antigens. Besides, longitudinal investigations suggested enhanced alloreactivity shortly after transplantation increasing the risk of dnDSA development. Taken together, in spite of continuous immunosuppression we report a strong IL-21 response in TFH cells and an expanded reservoir of donor-specific memory TH cells in patients with dnDSA. This warrants further investigations if aberrant TFH cell activation may precede the formation of dnDSA promoting AMR.
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