CD47 impedes antiviral alveolar macrophage responses during influenza A virus infection
Obwohl unser Wissen zu Krankheitserregern und den damit verbundenen Immunantworten stetig erweitert wird, sterben jährlich bis zu 650.000 Menschen an Infektionen der unteren Atemwege, hervorgerufen durch saisonal auftretende Influenzaviren. Aufgrund der limitierten Wirksamkeit vorhandener Virostatika, sowie Impfstoffe befassen sich neue Strategien zur Behandlung von schweren Influenzavirus-Infektionen, mit der Manipulation antiviraler Immunantworten. Ein, aufgrund seiner Funktion als „don’t eat me signal“ derzeit bekanntes, immunregulatorisches Protein ist CD47. Neben vielversprechender Einsatzmöglichkeiten in der Krebstherapie konnte gezeigt werden, dass CD47 zur Eliminierung verschiedener Krankheitserreger beiträgt. Sein Einfluss auf die antivirale Immunantwort ist jedoch bislang noch ungeklärt. Daher ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, die Charakterisierung von CD47 hinsichtlich seiner Bedeutung für die Immunreaktion während einer akuten Influenza A-Virus (IAV) Infektion. Hierzu wurden CD47-/- Mäuse mit dem IAV-Stamm A/PR8/34 infiziert und bezüglich des Krankheitsverlaufs, sowie der einhergehenden Immunantwort untersucht.
Die vorliegende Studie konnte erstmals anhand von verringerten Viruskonzentrationen in CD47-/- Mäusen zeigen, dass CD47 die Klärung des Influenzavirus durch das Immunsystem nachteilig beeinflusst. Dieser Vorgang basierte weder auf einer inhibierten humoralen Immunantwort noch auf einer eingeschränkten Klärung des Virus durch T-Zellen. Stattdessen konnte herausgestellt werden, dass CD47 während der akuten Influenzavirus-Infektion eine Reduktion der Anzahl an Alveolar-Makrophagen (aMФ) bewirkt. Des Weiteren konnten mittels spezifischer Depletion die aMФ als Ursache für die verstärkte Klärung von IAV in Abwesenheit von CD47 identifiziert werden. Die Blockade von SIRPα während der IAV-Infektion zeigte, dass die inhibierende Funktion von CD47 auf aMФ nicht durch eine Interaktion mit dem myeloiden Rezeptor SIRPα vermittelt wurde. Ebenso konnte keine verstärkte Phagozytose oder Efferozytose durch CD47-/- aMΦ beobachtet werden. Im Gegensatz dazu weisen die Ergebnisse auf eine TSP-1-induzierte regulatorische Funktion von CD47 hin, welche die Expression von antiviralem Hämoglobin in aMΦ kontrolliert. Zukünftige Studien werden daher die mögliche Verwendung von CD47-blockierenden Antikörpern zur Behandlung einer schweren IAV-Infektion genauer untersuchen, sowie die spezifischen Mechanismen, welche mit der reduzierten Viruslast von IAV-infizierten CD47-/- Mäusen zusammenhängen. Die unspezifische Natur der CD47-Signalübertragung könnte hierbei die Behandlung einer Vielzahl von respiratorischen Infektion ermöglichen. Zusammenfassend stellen die gewonnenen Ergebnisse CD47 als negativen Regulator von antiviralen Immunantworten dar und weisen CD47 als potenzielles Ziel für die Behandlung schwerer Lungeninfektionen, wie Influenza oder womöglich auch COVID-19, aus.
Our knowledge of many pathogens and their related immune responses extends continually. Nevertheless, despite existing antivirals or vaccines 290.000 - 650.000 people die of respiratory diseases linked to seasonal flu annually. Hence, in addition to intrinsic viral factors novel treatment strategies focus on influenza-related immune responses. CD47 is a currently well-known immuno-regulatory protein and a promising target for cancer therapy due to its function as “don’t eat me signal”. However, it has also been shown to contribute to the clearance of different pathogens whereas its impact on antiviral immunity is still poorly understood. Thus, the present study defines the role of CD47 for innate and adaptive immune responses during acute influenza A virus (IAV) infection. To this end, mice lacking the expression of CD47 were infected with IAV (strain A/PR8/34) and the disease severity as well as the antiviral immune responses were analyzed.
The present study demonstrated for the first time a detrimental role of CD47 in antiviral immune responses during IAV infection as reduced viral titers were found in CD47-/- mice. Interestingly, this effect was neither based on an inhibition of humoral immune responses nor on a restriction of T cell-mediated clearance of IAV. Instead, CD47 was shown to trigger reduced alveolar macrophage (aMФ) frequencies during acute influenza virus infection. Moreover, depletion of aMΦ identified this specialized cell type to be mainly responsible for the enhanced elimination of IAV in absence of CD47. Unexpectedly, the obstructive function of CD47 on aMФ was not mediated by its interaction with the myeloid inhibitory receptor SIRPα demonstrated by the blockade of SIRPα during IAV infection. Accordantly, no augmented phagocytic or efferocytic activity of CD47 KO aMΦ was observed in this study. On the contrary, the immuno-regulatory function of CD47 during acute IAV infection rather seemed to be related to TSP-1 signaling controlling the expression of antiviral hemoglobin in aMΦ. Hence, future studies will address the possible use of CD47-blocking antibodies during severe influenza virus infection as well as the specific mechanisms associated with the reduced viral load of IAV-infected CD47-/- mice more closely. Interestingly, the unspecific nature of CD47 signaling might enable the treatment of various respiratory viruses. Hence, the obtained results depict CD47 as negative regulator of antiviral immunity and imply CD47 as a potential target to treat severe pulmonary infections, such as influenza or Covid-19.