PT Unknown
AU Wenzek, C
TI CD47 impedes antiviral alveolar macrophage responses during influenza A virus infection
PD 03
PY 2021
DI 10.17185/duepublico/74145
LA en
AB Obwohl unser Wissen zu Krankheitserregern und den damit verbundenen Immunantworten stetig erweitert wird, sterben jährlich bis zu 650.000 Menschen an Infektionen der unteren Atemwege, hervorgerufen durch saisonal auftretende Influenzaviren. Aufgrund der limitierten Wirksamkeit vorhandener Virostatika, sowie Impfstoffe befassen sich neue Strategien zur Behandlung von schweren Influenzavirus-Infektionen, mit der Manipulation antiviraler Immunantworten. Ein, aufgrund seiner Funktion als „don’t eat me signal“ derzeit bekanntes, immunregulatorisches Protein ist CD47. Neben vielversprechender Einsatzmöglichkeiten in der Krebstherapie konnte gezeigt werden, dass CD47 zur Eliminierung verschiedener Krankheitserreger beiträgt. Sein Einfluss auf die antivirale Immunantwort ist jedoch bislang noch ungeklärt. Daher ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, die Charakterisierung von CD47 hinsichtlich seiner Bedeutung für die Immunreaktion während einer akuten Influenza A-Virus (IAV) Infektion. Hierzu wurden CD47-/- Mäuse mit dem IAV-Stamm A/PR8/34 infiziert und bezüglich des Krankheitsverlaufs, sowie der einhergehenden Immunantwort untersucht. Die vorliegende Studie konnte erstmals anhand von verringerten Viruskonzentrationen in CD47-/- Mäusen zeigen, dass CD47 die Klärung des Influenzavirus durch das Immunsystem nachteilig beeinflusst. Dieser Vorgang basierte weder auf einer inhibierten humoralen Immunantwort noch auf einer eingeschränkten Klärung des Virus durch T-Zellen. Stattdessen konnte herausgestellt werden, dass CD47 während der akuten Influenzavirus-Infektion eine Reduktion der Anzahl an Alveolar-Makrophagen (aMФ) bewirkt. Des Weiteren konnten mittels spezifischer Depletion die aMФ als Ursache für die verstärkte Klärung von IAV in Abwesenheit von CD47 identifiziert werden. Die Blockade von SIRPα während der IAV-Infektion zeigte, dass die inhibierende Funktion von CD47 auf aMФ nicht durch eine Interaktion mit dem myeloiden Rezeptor SIRPα vermittelt wurde. Ebenso konnte keine verstärkte Phagozytose oder Efferozytose durch CD47-/- aMΦ beobachtet werden. Im Gegensatz dazu weisen die Ergebnisse auf eine TSP-1-induzierte regulatorische Funktion von CD47 hin, welche die Expression von antiviralem Hämoglobin in aMΦ kontrolliert. Zukünftige Studien werden daher die mögliche Verwendung von CD47-blockierenden Antikörpern zur Behandlung einer schweren IAV-Infektion genauer untersuchen, sowie die spezifischen Mechanismen, welche mit der reduzierten Viruslast von IAV-infizierten CD47-/- Mäusen zusammenhängen. Die unspezifische Natur der CD47-Signalübertragung könnte hierbei die Behandlung einer Vielzahl von respiratorischen Infektion ermöglichen. Zusammenfassend stellen die gewonnenen Ergebnisse CD47 als negativen Regulator von antiviralen Immunantworten dar und weisen CD47 als potenzielles Ziel für die Behandlung schwerer Lungeninfektionen, wie Influenza oder womöglich auch COVID-19, aus.
ER