CD38-Inhibition als neuer Therapieansatz für die akute myeloische Leukämie
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist trotz neuer Therapieoptionen immer noch durch eine hohe Rezidivrate gekennzeichnet und insbesondere für nicht intensiv behandelbare Patienten mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die hohe Rezidivrate wird vor allem zurückgeführt auf residuelle leukämische Stammzellen, die durch den Schutz einer Leukämie-bedingten, veränderten hämatopoetischen Stammzellnische den genotoxischen Einflüssen konventioneller Therapien entgehen. Ein Eingriff in die Kommunikation der Leukämiezellen mit ihrem Mikroenvironment soll residuelle Leukämiezellen effektiver angreifbar machen und letztlich einen Überlebensvorteil für AML-Patienten hervorrufen. Die AML geht mit einer signifikanten Freisetzung von entzündlichen Zytokinen in der Knochenmarknische einher, welche die Leukämogenese beschleunigen. Die Zytokinfreisetzung wird auch durch das Transmembran-Glykoprotein CD38 reguliert, welches auf AML-Zellen häufig hoch exprimiert wird, weswegen wir die therapeutische Wirksamkeit einer CD38-Inhibition in der AML untersuchten. Wir konnten in einem 3D in vitroKokulturmodell mit Endothelzellen und mesenchymalen Sphäroiden zeigen, dass das Mikroenvironment eine Hochregulation der Expression des Antigens CD38 auf den AML-Zellen induziert, welche durch die Hinzunahme von All-trans-Retinsäure weiter potenziert wird. Die CD38-Inhibition mit dem monoklonalen Antikörper Daratumumab zeigt nur einen geringen anti-leukämischen Effekt in Monokultur. In Kultivierung mit verschiedenen Knochenmarkstromazellen zeigt sich eine signifikante anti-leukämische Wirksamkeit, welches auf einen Mikroenvironment-vermittelten Effekt schließen lässt. Diese ist zumindest teilweise auf eine durch Daratumumab induzierte Antikörper-abhängige Phagozytose von AML-Zelllinien und primären humanen AML-Zellen zurückzuführen. Um die anti-leukämische Wirksamkeit von Daratumumab in der AML in vivo zu testen, wurden in einem Xenograft-Transplantationsmodell immundefiziente Nod Scid Gamma (NSG)-Mäuse mit primären humanen AML-Zellen transplantiert und leukämische Mäuse mit dem monoklonalen Antikörper behandelt. Es zeigt sich, dass Daratumumab die Zirkulation von AML-Zellen aus dem Blut in das Knochenmark und die Milz hemmt. Allerdings zeigt sich eine nur geringe anti-leukämische Wirksamkeit von Daratumumab in vivo, auch in Kombination mit Chemotherapeutika. Dies könnte eventuell durch das Fehlen der Immunzell-vermittelten Wirkung in immundefizienten NSG-Mäusen erklärt werden. Zur weiteren Beurteilung der vielversprechenden anti-leukämischen Wirkung von Daratumumab aus den in vitro- und in vivo Modellen ist es also notwendig, ein geeigneteres Modell zu finden, in welchem sowohl die Antikörper-vermittelten Mechanismen aus auch die immunmodulierende Funktion von Daratumumab in der AML besser reproduziert werden können.
Despite new therapeutic options, acute myeloid leukemia (AML) is still characterized by a high relapse rate and is associated with a poor prognosis, especially for patients who cannot be treated intensively. The high relapse rate is mainly attributed to residual leukemic stem cells, which escape the genotoxic influences of conventional therapies by protecting a leukemia-related, altered hematopoietic stem cell niche. An intervention in the communication of the leukemia cells with their microenvironment should make residual leukemia cells more vulnerable to attack and ultimately create a survival advantage for AML patients. AML is associated with a significant release of inflammatory cytokines in the bone marrow niche, which accelerate leukemogenesis. Cytokine release is also regulated by the transmembrane glycoprotein CD38, which is often highly expressed on AML cells, which is why we investigated the therapeutic efficacy of CD38 inhibition in AML. In a 3D in vitro co-culture model with endothelial cells and mesenchymal spheroids, we were able to show that the microenvironment induces an upregulation of the expression of the antigen CD38 on the AML cells, which is further potentiated by the addition of all-trans retinoic acid. CD38 inhibition with the monoclonal antibody daratumumab shows only a slight anti-leukemic effect in monoculture. In cultivation with different bone marrow stromal cells, a significant anti-leukemic activity is shown, which suggests a microenvironment-mediated effect. This is at least partially due to daratumumab-induced antibody-dependent phagocytosis of AML cell lines and primary human AML cells. To test the anti-leukemic efficacy of daratumumab in AML in vivo, immunodeficient Nod Scid Gamma (NSG) mice were transplanted with primary human AML cells and leukemic mice were treated with the monoclonal antibody in a xenograft transplantation model. It has been shown that daratumumab inhibits the circulation of AML cells from the blood to the bone marrow and spleen. However, only a low anti-leukemic efficacy of daratumumab in vivo is shown, even in combination with chemotherapeutic agents. This could possibly be explained by the lack of the immune cell-mediated effect in immunodeficient NSG mice. In order to further assess the promising anti-leukemic effect of daratumumab from the in vitro and in vivo models, it is therefore necessary to find a more suitable model in which both the antibody-mediated mechanisms and the immunomodulating function of daratumumab in AML are better evaluated can be reproduced.