PT Unknown
AU Farber, M
TI CD38-Inhibition als neuer Therapieansatz für die akute myeloische Leukämie
PD 11
PY 2023
DI 10.17185/duepublico/79006
LA de
AB Die akute myeloische Leukämie (AML) ist trotz neuer Therapieoptionen immer noch durch eine hohe Rezidivrate gekennzeichnet und insbesondere für nicht intensiv behandelbare Patienten mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die hohe Rezidivrate wird vor allem zurückgeführt auf residuelle leukämische Stammzellen, die durch den Schutz einer Leukämie-bedingten, veränderten hämatopoetischen Stammzellnische den genotoxischen Einflüssen konventioneller Therapien entgehen. Ein Eingriff in die Kommunikation der Leukämiezellen mit ihrem Mikroenvironment soll residuelle Leukämiezellen effektiver angreifbar machen und letztlich einen Überlebensvorteil für AML-Patienten hervorrufen. Die AML geht mit einer signifikanten Freisetzung von entzündlichen Zytokinen in der Knochenmarknische einher, welche die Leukämogenese beschleunigen. Die Zytokinfreisetzung wird auch durch das Transmembran-Glykoprotein CD38 reguliert, welches auf AML-Zellen häufig hoch exprimiert wird, weswegen wir die therapeutische Wirksamkeit einer CD38-Inhibition in der AML untersuchten. Wir konnten in einem 3D in vitroKokulturmodell mit Endothelzellen und mesenchymalen Sphäroiden zeigen, dass das Mikroenvironment eine Hochregulation der Expression des Antigens CD38 auf den AML-Zellen induziert, welche durch die Hinzunahme von All-trans-Retinsäure weiter potenziert wird. Die CD38-Inhibition mit dem monoklonalen Antikörper Daratumumab zeigt nur einen geringen anti-leukämischen Effekt in Monokultur. In Kultivierung mit verschiedenen Knochenmarkstromazellen zeigt sich eine signifikante anti-leukämische Wirksamkeit, welches auf einen Mikroenvironment-vermittelten Effekt schließen lässt. Diese ist zumindest teilweise auf eine durch Daratumumab induzierte Antikörper-abhängige Phagozytose von AML-Zelllinien und primären humanen AML-Zellen zurückzuführen. Um die anti-leukämische Wirksamkeit von Daratumumab in der AML in vivo zu testen, wurden in einem Xenograft-Transplantationsmodell immundefiziente Nod Scid Gamma (NSG)-Mäuse mit primären humanen AML-Zellen transplantiert und leukämische Mäuse mit dem monoklonalen Antikörper behandelt. Es zeigt sich, dass Daratumumab die Zirkulation von AML-Zellen aus dem Blut in das Knochenmark und die Milz hemmt. Allerdings zeigt sich eine nur geringe anti-leukämische Wirksamkeit von Daratumumab in vivo, auch in Kombination mit Chemotherapeutika. Dies könnte eventuell durch das Fehlen der Immunzell-vermittelten Wirkung in immundefizienten NSG-Mäusen erklärt werden. Zur weiteren Beurteilung der vielversprechenden anti-leukämischen Wirkung von Daratumumab aus den in vitro- und in vivo Modellen ist es also notwendig, ein geeigneteres Modell zu finden, in welchem sowohl die Antikörper-vermittelten Mechanismen aus auch die immunmodulierende Funktion von Daratumumab in der AML besser reproduziert werden können.
ER