Guaninidinocarbonylpyrrol modifizierte Peptide als selektive Liganden für Survivin
Survivin ist ein Protein, das in den meisten Krebszellen überexpressioniert ist und deshalb ein interessantes Ziel für neuartige Therapiemöglichkeiten. Bis jetzt konnte noch keine Anti-Survivin-Therapie bis jetzt einen Mehrwert für Patienten in klinische Phase II Studien erbringen. Um neue Liganden für Survivin zu entwickeln, wurden Peptide, die auf den N-Terminus von Histon H3 basieren, mit dem bekannten Oxo-Anionenbinder Guanidiniocarbonylpyrrol modifiziert. Ihre Bindungseigenschaften zu Survivin mittels Isothermer Titrationskalorimetrie untersucht. Es wurde bewiesen, dass eine Histon H3 Sequenz, die auf fünf Aminosäure gekürzt wurde, eine nanomolare Affinität besitzt und somit um den Faktor 10 bis 100 mal stärker bindet als die bereits bekannte 12er Sequenz bei einem vergleichbaren pH-Wert. Zusätzlich reduzierte sich die Stöchiometrie von zwei Liganden pro Survivindimer auf ein Ligand pro Survivindimer. Bei einer anschließenden Modifikation mit Guanidiniocarbonylpyrrol konnte sowohl die Bindungsstärke als auch die Stöchiometrie erhalten bleiben.
Survivin is a protein over expressed in most cancer-cells. This makes Survivin to an interesting target protein for new therapeutics. Up until now no anti-Survivin-therapy was proven to have any significant improvements for patients in clinical phase II studies. To generate new ligands for survivin, peptides based on the N-terminus of Histone H3 were modified with the known oxo-anion binder guanidinio-carbonyl-pyrrole. Their binding parameter to survivin were measured via isothermic titration calorimetry. It was proven, that a Histone H3 peptide shortened to five amino acids binds to Survivin with a nanomolar affinity. This is 10 to 100 times stronger as the known 12 amino acids long sequence at a comparable pH-value. Furthermore the stoichiometry of the binding was reduced from two ligands per survivin-dimer to one ligand per survivin-dimer. An additional modification with guanidinio-carbonyl-pyrrole was able to conserve the binding affinity and stoichiometry.