Die Serinprotease Kallikrein 8 (Klk8)  ist in Gehirnen von transgenen Mäusen, die das humane Amyloidvorläufer-Protein (hAPP+/-) überexprimieren, und Alzheimer-Patienten überexprimiert. Eine 4-wöchige intraventrikuläre Applikation eines Antikörpers gegen Klk8 in einem moderaten Stadium der Krankheit [Postnataler Tag (P) 150 – P185] bewirkt im transgenen Mausmodell multiple therapeutische Effekte auf mehrere pathologische Aspekte der Alzheimer-Erkrankung (AD).

Im Rahmen einer Proof-of-concept-Studie untersucht die vorliegende Arbeit die geschlechterspezifischen Effekte eines von Geburt an bestehenden, genetischen Klk8-Knockdowns (Klk8-KD) - speziell auf die Amyloid-Plaque-Pathologie. 

Hierbei wurden, durch Verpaarung von transgenen Mäusen des Center for Research in Neurodegenerative Diseases (hAPP+/-) und Klk8-Knockout-Mäusen (mKlk8-/-), transgene Mäuse mit Knockdown (hAPP+/- mKlk8+/- n=23 [♀ n=12, ♂ n=11]) und ohne Knockdown (hAPP+/- mKlk8+/+ n=26 [♀ n=12, ♂=14]) von murinen Klk8 (mKlk8) gewonnen. In den Gehirnen dieser Mäuse wurde, nach immunhistochemischer Anfärbung gegen Amyloid-β (Aβ), die Areale Hippocampus und Basalganglien auf eine Belastung durch diffuse Plaques und Kern-Plaques stereologisch mittels lichtmikroskopischer Darstellung quantifiziert.

Durch einen langfristigen, von Geburt an bestehenden Keimbahn-knockdown (E0 – P226) von mKlk8 in einem transgenen Mausmodell (hAPP+/-), konnten in Hippocampus und Basalganglien transgener weiblicher Mäuse noch stärkere anti-amyloidogene Effekte auf die Belastung durch diffuse Plaques, als bei einer kurzfristigen 4-wöchigen Hemmung (P150 – P185), erzielt werden. Selbiger Effekt ließ sich bei transgenen männlichen Mäusen nicht erzielen. Ein Effekt auf die Belastung durch Kern-Plaques wurde in den untersuchten Arealen nicht nachgewiesen.

In Zusammenschau mit multiplen anderen therapeutischen Effekten einer permanenten Reduktion einer Überexpression von Klk8 auf die AD-Pathologie, unterstreicht diese Arbeit das Potenzial von Klk8 in der Diagnostik und Therapie der AD.