NK cells negatively regulate CD8+ T cells during chronic viral infection in FcεRIγ-dependent manner
Ein großer Anteil der Weltbevölkerung ist von einer chronischen viralen Infektion betroffen. Eine effektive Regulation der CD8+ T-Zellen ist essenziell für die Bekämpfung einer viralen Infektion. Außerdem gelten natürliche Killerzellen (NK-Zellen) als Wächter des angeborenen Immunsystems, welche die antiviralen T-Zellen negativ regulieren. Der Typ I Interferon (IFN-I)-Signalweg der CD8+-T-Zellen ist einer der regulierenden Mediatoren, welche die CD8+T-Zell Antwort vor dem durch NK-Zellen vermittelten Abtöten schützen. Regulierende Faktoren der natürlichen Killerzellen sind jedoch weitgehend unbekannt. Das Lymphozytäre-Choriomeningitis-Virus (LCMV) ist resistent gegen NK-Zellen und stellt ein typisches Modell zur Untersuchung der Interaktion zwischen den NK-Zellen und den CD8+-T-Zellen dar. In dieser Studie haben wir mit Hilfe eines Mausmodells (Fcer1g–/– Mäuse), welchem der Fc-Rezeptor der gemeinsamen Gamma-Kette (FcRγ oder FcεRIγ) fehlt, den Effekt des intrinsischen Fc-Rezeptors der natürlichen Killerzellen auf die Antwort der T-Zellen im Rahmen einer chronischen LCMV-Infektion erforscht. Wir können berichten, dass das Fehlen von FcεRIγ trotz der unveränderten Qualität der natürlichen Killerzellen in den FcεRIγ– Mäusen zu einer starken Immunantwort der CD8+-T-Zellen und einer kontrollierten LCMV-Infektion geführt hat. Außerdem konnten wir bei den NK-Zellen eine hohe intrazelluläre Expression von FcεRIγ feststellen. Darüber hinaus haben wir herausgefunden, dass das Rezeptorprotein NCR1/NKp46, das einen einzigartigen aktivierenden NK-Zell-Rezeptor darstellt und bei ruhenden und aktivierten NK-Zellen exprimiert wird, bei FcεRIγ-defizienten NK-Zellen nicht exprimiert wird. Interessanterweise führte FcεRIγ durch die Hemmung der proteasomalen Degradation von NCR1 zur Stabilisierung der NCR1-Expression. Durch die Übertragung von monoklonalen LCMV-spezifischen CD8+-T-Zellen und die Depletion der NK-Zellen konnten wir die wichtige Rolle des NCR1-intrinsischen FcεRIγ bei der Eliminierung der Immunantwort der LCMV-spezifischen CD8+T-Zellen zeigen. Aufgrund unserer Ergebnisse lässt sich zusammenfassend sagen, dass der Mangel an FcεRIγ zu einem Defekt in der NKp46-Expression in den NK-Zellen führt und somit deren Aktivität beeinträchtigt. Die Immunantwort der CD8+-T-Zellen wird im Verlauf einer LCMV-Infektion durch die Expression des intrinsischen FcεRIγ der NK-Zellen vermindert, wodurch die akute Infektion in eine chronische Infektion mit Erschöpfung der T Zell Antwort und viraler Persistenz umgewandelt wird.
Chronic viral infection is a health condition that afflicts a huge sector of the global population. An effective CD8+ T cell regulation is critical to eradicate the viral infection. Furthermore, NK cells are regarded as innate sentinels and widely defined to regulate the antiviral CD8+ T cells negatively. IFN-I signalling in CD8+ T cells is one of the regulating mediators that renders CD8+ T cells protective against NK cell–mediated killing, however, factors modulating the regulatory functions of NK cells are mainly unknown. Albeit, lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) is NK cells-resistant, it is a prototypical model to investigate the NK-CD8+ T cells crosstalk and it is well-studied model for acute and chronic infections. Herein, we exploited mice that are devoid Fc receptor common gamma chain (FcRγ or FcεRIγ) (Fcer1g–/– mice) to address the role of NK cell-intrinsic Fc receptor on shaping the T cell responses in the chronic LCMV settings. We report here that, FcεRIγ deficiency led to potent CD8+ T cell response and efficient control of LCMV, despite the unaffected NK cells quality in FcεRIγ –deficient animals. In addition, we noticed that FcεRIγ is highly expressed intracellularly by NK cells. More specifically, we found that, FcεRIγ-deficient NK cells are not expressing NCR1/NKp46, a unique activating receptor expressed by both resting and activated NK cells. Intriguingly, FcεRIγ was found to stabilize the NCR1 expression via preventing its proteasomal degradation. With the aid of monoclonal LCMV-specific CD8+ T cells transfer and NK cell depletion experiments, we highlight the direct role of NCR1-intrinsic FcεRIγ in eliminating the LCMV-specific CD8+ T cells response. In summary, our study unravels that lack of FcεRIγ abrogates NKp46 expression on NK cells, and hence compromising their activity on target cells. Thus, NK cell-intrinsic FcεRIγ curtails the CD8+ T cells response in the course of viral infection, converting the acute signature of the disease, whereby the robust CD8+ T cells response and efficient viral control, into a chronic one where the T cells exhaustion, immunopathology and virus persistence.