Der Einfluss von Calciumphosphat Nanopartikeln auf Zellen des Immunsystems und ihr potentieller Einsatz in der Tumortherapie

Heße, Carolin GND

Das Immunsystem spielt für die Pathogenese von Tumorerkrankungen eine entscheidende Rolle und rückt daher immer stärker in den Fokus von neuen Therapieansätzen. Tumore zeichnen sich durch ein progressives Wachstum von entarteten körpereigenen Zellen aus. Der Einsatz von immunwirksamen Oligonukleotiden, wie den toll like Rezeptor (TLR) Liganden CpG, führt zu gesteigerten T-Zellantworten in der Abwehr von Tumorzellen. Während systemische Applikationen von immunwirksamen Substanzen, wie CpG, häufig zu ungewollten und generalisierten Immunantworten führen, gewinnen Immuntherapien auf der Basis nanopartikulärer Carriersysteme zunehmend an Bedeutung. Nanopartikel (NP) stellen ein ideales Transportsystem für verpackte Antigene und Adjuvantien dar, ohne frühzeitig durch das Immunsystem eliminiert zu werden. In dieser Arbeit wird das Potential von funktionalisierten Calciumphosphat (CaP) NP in der therapeutischen Tumorimmunisierung auf der Basis eines xenograft kolorektalen Krebsmodells (CT26) untersucht. Im Rahmen der durchgeführten Experimente konnte gezeigt werden, dass eine therapeutische Immunisierung mit CpG und HA-funktionalisierten CaP NP zu signifikant kleineren Tumoren bei deutlich gesteigerter CD8+ T-Zellantwort im tumordrainierenden Lymphknoten und im Tumor führt. Eine erfolgreiche immunwirksame Aktivität von tumorspezifischen CD8+ T-Zellen war u.a. von den im Tumormikromilieu wirksamen Interferonen abhängig. Für die zukunftsorientierte Verwendung funktionalisierter CaP NP konnten im Hauptteil dieser Arbeit nicht nur signifikant erhöhte Expressionen zytotoxischer Moleküle auf CD8+ T-Zellen nach therapeutischer Tumorimmunisierung mit HA-funktionalisierten CaP NP nachgewiesen werden. Auch eine translationale Untersuchung mit Tumorzellysat funktionalisierten CaP NP lieferte vielversprechende Ergebnisse der anti-Tumor T-Zellantwort. In der humanen Tumorforschung ist die Tumorimmunologie häufig nicht vollständig bekannt. Die Auswertungen der translationalen Tumorexperimente dieser Arbeit konnten die Flexibilität des CaP NP-Systems unterstreichen. Mit der Verwendung funktionalisierter CaP NP im prophylaktischen Immunisierungsmodell konnte ein Ausblick geschaffen werden, der sowohl signifikante Tumorreduktionen, als auch gesteigerte Expressionen zytotoxischer Moleküle in CD8+ T-Zellen demonstrierte. Damit sich das auf CaP NP basierte Carriersystem in der humanen Tumorforschung etabliert, sollten sich den aussichtsreichen Ergebnissen dieser Arbeit weitere Studien anschließen.

Recognition of immunoactive oligonucleotides by the immune system, such as Toll-like receptor ligand CpG, leads to increased antibody and T-cell responses. Systemic application often results in unwanted generalized nonantigen-specific activation of the immune system. Nanoparticles are ideal carriers for small and large molecules. Recently, we have demonstrated that calcium phosphate (CaP) nanoparticles functionalized with CpG, and viral antigens are able to induce specific T-cell immunity that protects mice against viral infection and efficiently reactivates the exhausted CD8+ T-cell compartment during chronic retroviral infection. Therefore, CaP nanoparticles are promising vaccine vehicles for therapeutic applications. In this study, we investigated the therapeutic potential use of these nanoparticles in a murine xenograft colorectal cancer model. Therapeutic vaccination with CaP nanoparticles functionalized with CpG and tumor model antigens increased the frequencies of cytotoxic CD8+ T-cells in the tumor in a type I interferon-dependent manner.This was accompanied with significantly repressed tumor growth in contrast to the systemic administration of soluble CpG and antigens. Combination therapy of CaP nanoparticles and immune checkpoint blocker against PD-L1 further enhanced the cytotoxic CD8+ T-cell response and eradicated the tumors. Strikingly, vaccination with CaP nanoparticles functionalized with CpG and a primary tumor cell lysate was also sufficient to control the tumor growth. In conclusion, our results represent a translational approach for the use of CaP nanoparticles as a potent cancer vaccine vehicle.

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Heße, C., 2020. Der Einfluss von Calciumphosphat Nanopartikeln auf Zellen des Immunsystems und ihr potentieller Einsatz in der Tumortherapie. https://doi.org/10.17185/duepublico/71822
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