Das angeborene Immunsystem vermittelt die Erkennung eindringender Pathogene über spezifische Mustererkennungsrezeptoren (PRRs). Toll like Rezeptoren (TLRs), eine Familie der PRRs, erkennen Pathogen assoziierte molekulare Muster (PAMPs) an der Zytoplasma- bzw. endolysosomalen Membran und übertragen das Signal „spezifische Infektion“ ins Zellinnere. Die beiden zentralen Adapterproteine MyD88 und TRIF vermitteln die TLR Signalweiterleitung, die unter anderem zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und der Freisetzung von inflammatorischen Mediatoren, wie z.B. Zytokinen und Effektormolekülen, wie z.B. reaktive Sauerstoffspezies (ROS), führt. Die zytoplasmatisch lokalisierten Proteine p47phox und STAT (signal transducer and activator of transcription) 3 binden - von uns erhobenen Befunden zufolge - an die intrazellulären Domänen aktivierter TLRs. Die in meiner Arbeit dargelegten Daten zeigen eine ligandenabhängige direkte Interaktion von TLR2 und -4 mit p47phox, einer Untereinheit phagozytären NADPH-Oxidase (NOX)2. NOX2 ist ein Multienzymkomplex, der auf Rezeptor Aktivierung hin die Produktion von ROS induziert. Die regulatorische Komponente p47phox wird im Laufe der Aktivierung an multiplen Serinen phosphoryliert. Dabei wird zwischen zur Aktivität essentiellen und lediglich verstärkenden, sogenannten Priming-Phosphorylierungen unterschieden. Hitze-inaktivierte Bakterien induzierten im Gegensatz zu TLR Liganden eine Priming-Phosphorylierung am Serin 345. TLR-Stimulation resultierte allerdings, auch ohne vorherige Priming-Phosphorylierung, in einer durch die phagozytäre NADPH-Oxidase induzierten ROS-Produktion. Meine Daten unterstützen ein Modell, in dem p47phox nach TLR-Aktivierung direkt an den TLR rekrutiert wird, um dort durch die über MyD88/TRIF aktivierte ERK1/2 und eventuell auch durch IRAK4 phosphoryliert zu werden. Die Phosphorylierung/en löst/lösen die Dissoziation vom Rezeptor, die Translokation zur phagosomalen Membran, die Vervollständigung der NADPH-Oxidase und damit die Aktivierung des Komplexes aus. Demnach wird der an der Membran durch TLRs induzierte Signalweg zur Assemblierung des aktiven NADPH-Oxidase Komplexes durch die TLR-p47phox Interaktion vermittelt. Der Transkriptionsfaktor STAT3 vermittelt Signale auf direkte Bindung an Oberflächenrezeptoren, wie z.B. Zytokinrezeptoren. Nach seiner Aktivierung transloziert STAT3 in den Zellkern, um dort die Expression spezifischer Gene zu regulieren. Die STAT3 Aktivierung erfolgt über die Phosphorylierung am Tyrosin 705 durch z.B. rezeptorgebundene Tyrosin-Kinasen der JAK-Familie. Eine zusätzliche Phosphorylierung am Serin 727 gilt lediglich als STAT3-Signal verstärkend. Eine Involvierung von STAT3 in TLR vermittelte Signalwege ist nicht geklärt. Im zweiten Teil der Arbeit identifizierte ich ERK1/2 als TLR induzierte STAT3 Serin-Kinase. Des Weiteren demonstrierte ich die Essentialität der Phosphorylierung am Tyrosin 705 in Bezug auf die Kerntranslokation und die anschließende Aktivierung der Genexpression, insbesondere der von plasminogen aktivator inhibitor- (Pai) 2. Diese Phosphorylierung wurde durch einen TLR eingeleiteten, sekundären Loop am IL-10 Rezeptor durch JAK1 induziert und resultierte in der umgehenden Translokation in den Zellkern. Obwohl die Phosphorylierung am Serin 727 keinen Einfluss auf die Kerntranslokation hatte, induzierte nur Tyrosin- UND Serin-phosphoryliertes STAT3 auf TLR-Stimulation hin die Expression von Pai-2. Meine Daten zeigen - unseres Wissens nach - zum ersten Mal eine Abhängigkeit von der Serin-Phosphorylierung in der STAT3 vermittelten Genexpression. Die in meiner Arbeit dargestellten Ergebnisse bieten neue Einblicke in die Signalweiterleitung von TLRs zur ROS Produktion auf der einen Seite und in die STAT3 abhängige Pai-2 Expression auf der anderen Seite.