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Untersuchungen des Einflusses von regulatorischen T-Zellen in heterologen Virusinfektionen

Duppach, Janine-Minette Jill

Im ersten Teil dieser Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluss Treg-Zellen aus chronisch FV-infizierten Mäusen auf den Verlauf einer primären mCMV-Infektion haben. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass es durch die hohe Anzahl an FV-expandierten Treg-Zellen in der Milz von chronisch FV-infizierten Mäusen zu einer signifikanten Reduktion der mCMV-spezifischen CD8+ T-Zellantwort in der akuten mCMV-Infektion kam. Dieses Ergebnis zeigte, dass FV-expandierte Treg-Zellen die Immunantwort gegen ein nicht verwandtes Virus beeinflussen konnten. Es konnte jedoch nicht festgestellt werden, dass die erhöhte Anzahl Treg-Zellen in FV+mCMV-superinfizierten Mäusen einen Einfluss auf den mCMV-Titer hatte. Die Ergebnisse aus dem Peritoneum und der Leber bestätigten, dass der Effekt der Reduktion der mCMV-spezifischen T-Zellantwort organspezifisch und auf Regionen des Körpers begrenzt ist, in denen das FV-Virus repliziert und somit eine erhöhte Anzahl an Treg-Zellen vorhanden ist. Das Verhältnis an Treg-Zellen zu T-Zellen ist hierbei entscheidend, ob es zu einer Suppression von virusspezifischen Immunantworten kommt. Diese Ergebnisse zeigen somit erstmals, dass Treg-Zellen, aus einer chronischen retroviralen-Infektion, Immunantworten einer Herpesvirusinfektion beeinflussen und beschreiben hiermit einen bisher unbekannten Mechanismus in der heterologen Immunität. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluss die primäre mCMV-Superinfektion auf eine chronische FV-Infektion hat. Eine primäre mCMV-Infektion hatte in chronisch FV-infizierten Mäusen eine gesteigerte Proliferation von Erythozyten-Vorläuferzellen, den Zielzellen von FV, zur Folge, was mit einem signifikant erhöhten FV-Titer korrelierte. Diese `Reaktivierung` der FV-Infektion ging mit einer signifikant gesteigerten FV-spezifischen CD8+ T-Zellantwort einher. Es zeigte sich zudem, dass FV-spezifische T-Zellen in FV+mCMV-superinfizierten Mäusen, im Gegensatz zu FV-spezifischen CD8+ T-Zellen aus chronisch FV-infizierten Mäusen, eine signifikant gesteigerte zytotoxische Aktivität aufwiesen. Die hohe Anzahl an Treg-Zellen in chronisch FV-infizierten Mäusen führte jedoch innerhalb von 14 Tagen nach primärer mCMV-Superinfektion zu einer erneuten Suppression von FV-spezifischen CD8+ T-Zellen. Die durch die primäre mCMV-Infektion induzierte Erhöhung an F-MuLV-bindenden Antikörpern trugen - neben der FV-spezifischen Immunantwort - dazu bei, den FV-Titer in der Milz signifikant zu reduzieren. Eine Eliminierung des FV konnte jedoch aufgrund der Treg-vermittelten Suppression von FV-spezifischen T-Zellantworten nicht erreicht werden.

In the first part of this study we analyzed if Treg cells from chronically Friend Virus (FV)-infected mice influence immune responses against superinfection with the murine cytomegalovirus (mCMV). In summary, we could show that FV-expanded Treg cells significantly decreased mCMV-specific T cell responses during acute mCMV superinfection in chronically FV infected mice. This result showed that FV-expanded Treg cells influenced immune responses against superinfection with unrelated viruses. Despite these reduced mCMV-specific immune responses we did detected an influence of FV-expanded Treg cells on the mCMV titer. Results from peritoneum and liver confirmed that the reduction of mCMV-specific T cell responses was organ-specific and confined to regions in which FV replicates and enhanced numbers of FV-expanded Treg cells were found. We could also demonstrate that the ratio of Treg cells to T cells was crucial for suppression of virus-specific immune responses. All together, these results showed that Treg cells expanded during a chronic retrovirus infection influenced the immune response to a herpesvirus infection, this describes a new mechanism of heterologous immunity. In the second part we analyzed the influence of a primary mCMV infection onto a chronic FV infection. We detected that a primary mCMV infection led to `reactivation` of FV resulting in transient functional FV-specific T cells in chronically FV infected mice. The enhanced numbers of functional FV-specific T cells contributed to lower FV titers in spleens of FV+mCMV superinfected mice. However, mCMV did not modulate the FV-expanded Treg cells. Therefore, these Treg cells were able to rapidly dampen the `newly` generated FV T cell responses. For the first time we were able to show that Treg cells expanded in chronic virus infections played an important role during superinfection with unrelated viruses.

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Duppach, Janine-Minette Jill: Untersuchungen des Einflusses von regulatorischen T-Zellen in heterologen Virusinfektionen. 2013.

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