DuEPublico 2

Dies ist unser neues Repositorium, derzeit für E-Dissertationen und ausgewählte weitere Publikationen. Weitere Informationen...

Pathogenese der Immunsuppression nach stumpfem Weichteiltrauma

Wirsdörfer, Florian LSF

Die Interaktion zwischen dem angeborenen und adaptiven Immunsystem gewährleistet einen wirksamen Schutz vor Infektionen. Polytrauma-Patienten entwickeln oft eine Immunsuppression, die mit infektiösen Komplikationen einhergeht. Während eines Traumas kommt es zu einer Dysbalance des TH1/TH2 Gleichgewichts und zu einer Hemmung von Zellen des angeborenen Immunsystems. Die Rolle des Weichteiltraumas bei der Entwicklung einer Immunsuppression ist weitestgehend unbekannt und wurde in dieser Arbeit näher untersucht.

Durch Induktion eines sterilen stumpfen Weichteiltraumas beider Gastrocnemius-Muskeln konnte die Entstehung einer Immunsuppression beobachtet werden. Gezeigt werden konnte dies durch eine verschlechterte Abwehr einer Pseudomonas aeruginosa-vermittelten Infektion in der Lunge nach Weichteiltrauma, sowie durch die Hemmung der Antigen-spezifischen TH1-Polarisierung im drainierenden LN. Diese Hemmung war bereits einen Tag nach Trauma zu erkennen und hielt mindestens 7 Tage an. Dabei konnte die Beteiligung von endogenen T-Zellen, sowie NK-Zellen an der Suppression der TH1-Polarisierung nach Weichteiltrauma nachgewiesen werden.
Nach Trauma erschienen DC im verletzten Gewebe. Diese DC wiesen eine erhöhte Expression von MHC-Klasse-II- und co-stimulatorischen Molekülen auf. Eine Antigen-Applikation in den Muskel induzierte eine verstärkte TH1-Polarisierung im LN. Dabei korrelierte das Ausmaß der verstärkten TH-Zell-Antwort mit der Expression co-stimulatorischer Moleküle auf den DC im geschädigten Muskel.
Die Präsentation des Antigens nach intramuskulärer Applikation konnte in den bisher unbekannten Mechanismus, der für eine supprimierte TH1-Polarisierung in den LN verantwortlich ist, eingreifen und somit der TH-Zell Suppression entgegenwirken. Daher könnten DC als „endogenes Adjuvans“ im Rahmen einer Therapie der Immunsuppression nach Trauma genutzt werden, indem geeignete Stimuli in das traumatisierte Gewebe appliziert werden, um die Funktion der TH-Zellen wiederherzustellen. Dadurch könnte sich das Risiko für infektiöse Komplikationen nach Trauma verringern.

Die in dieser Arbeit beschriebenen pathophysiologischen und immunologischen Folgen eines Weichteiltraumas machen deutlich, wie wichtig es ist, neben rapider und adäquater Wundversorgung, Einleitung geeigneter Schritte für elektive Eingriffe (Minimalinvasiv) und post-traumatischem Immunmonitoring, einen geeigneten Ansatz für immunstimulierende und immunmodulierende Therapien zu entwickeln. Die Überlebenschancen von schwerverletzten Patienten auf Intensivstationen würden sich durch immunmodulierende Therapiemöglichkeiten stark verbessern.

The immune system has the remarkable ability to defend against various pathogens due to the tightly regulated interaction between the innate and the adaptive immune system. Traumatic injury that occurs e.g. upon surgery or accidents is associated with a massive destruction of soft tissue like skeletal muscles and often leads to a state of immunosuppression with an enhanced susceptibility to secondary infections. This is due to an ill-defined state of innate and adaptive immunomodulation after trauma. The role of soft tissue trauma in this context of immune responses is largely unknown.
I investigated whether injury of skeletal muscle tissue that is frequently associated with severe injury contributes to the development of immunosuppression and whether there exists an interaction of inflammation at the site of injury with the extent of immunosuppression. Mechanical injury was induced in the gastrocnemius muscles of male mice. Adoptive transfer of (Ovalbumin) OVA-specific T cells and application of OVA into the footpad or into the gastrocnemius muscle was used to address the antigen-specific TH cell activation in the draining popliteal lymph nodes. OVA challenge into the footpad led to an impaired TH1 priming of the OVA-specific T cells in the draining lymph nodes as shown by reduced formation of IFN-gamma. This suppressed TH1 priming required the presence of endogenous T cells during the traumatic insult. When transferred into naive mice, the endogenous T cells from injured mice suppressed the TH1 priming but not the proliferation of OVA-specific T cells. In addition NK cells contributed to the development of TH1 cell suppression. Thus, skeletal muscle injury modulates the adaptive immune system, namely T cells, and the innate immune system, namely NK cells, and thereby might contribute to the development of damaged-induced immunosuppression. Moreover, soft tissue trauma led to a systemic immunosuppression associated with an impaired resistance to secondary infections, as shown by a reduced eradication of bacteria in the lungs of traumatized animals after infection with Pseudomonas aeruginosa.
Traumatic injury was associated with a consecutive infiltration of diverse leukocytes into the damaged tissue. I observed that DC appeared in the injured tissue underwent maturation and prevented the injury-induced suppression of OVA-specific TH cells in the popliteal lymph node when targeted with OVA through intramuscular application. Therefore, I hypothesize that targeting DC in the damaged muscle after severe injury might help to counteract injury-induced TH cell suppression.

Teilen und Zitieren

Zitierform:

Wirsdörfer, Florian: Pathogenese der Immunsuppression nach stumpfem Weichteiltrauma. 2011.

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:
Alle Rechte vorbehalten

Export