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Hemmung Polyethylenpartikel induzierter Osteolysen durch Pan-Caspase-Inhibition - Untersuchungen im partikelassoziierten murinen Osteolysenmodell

Jaeckel, Sandra

Die aseptische Prothesenlockerung ist die häufigste Langzeitkomplikation nach totaler Hüftendoprothetik. Ein Hauptgrund dieser Implantatlockerung ist die Partikel induzierte Osteolyse. In vorangegangenen Studien konnte die Anwesenheit apoptotischer Makrophagen, Riesenzellen, Fibroblasten und T-Lymphozyten in Gelenkkapseln und periprothetischen Interfacemembranen von Patienten mit aseptischer Hüftimplantatslockerung gezeigt werden. Ziel der vorliegenden Studie war es in einem murinen Calvaria Modell zur Partikel induzierten Osteolyse zu ermitteln, ob die Inhibition der Apoptose mittels des Pan-Caspase-Inhibitors BOC-D-FMK zu einer Reduktion der aseptischen Lockerung führt.
Die Osteolyse wurde im Tiermodell mit UHMWPE Partikeln induziert. Gesunde 12 Wochen alte männliche C57BL/6J Mäuse wurden in 4 Gruppen eingeteilt und für 12 Tage mit BOC-D-FMK, beziehungsweise mit einer Puffer-Lösung in einer Dosierung von 3mg/kg Körpergewicht behandelt. Das Ausmaß der Knochenresorption wurde mit der Mikro-Computertomographie (µ-CT), histomorphometrisch und mittels der TRAP-5b Serumanalyse bestimmt. Zur Bestimmung der Apoptoserate diente die immunhistochemische Caspase-3-cleaved-Färbung.
Die Ergebnisse zeigen die Induktion einer starken apoptotischen Reaktion der Makrophagen und Osteoblasten sowie die Induktion einer gesteigerten Knochenresorption durch UHMWPE Partikel. Die peritoneale Applikation von BOC-D-FMK wirkte diesen Partikel induzierten Effekten signifikant entgegen.
Aufgrund der Ergebnisse dieser Studie scheint es wahrscheinlich, dass die Apoptose im Rahmen der Partikel induzierten Osteolyse pathologisch erhöht ist. Die Überlastung des phagozytotischen Systems und die Anhäufung der Apoptosekörper führt zu einer gesteigerten Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, die für die Induktion der Osteolyse verantwortlich sind. In der vorliegenden Studie konnte zum ersten Mal in vivo gezeigt werden, dass eine Reduktion der Apoptose zu einer signifikanten Reduktion der Partikel induzierten Osteolyse führt. Im Hinblick auf die klinische Situation der aseptischen Prothesenlockerung ist die apoptotische Kaskade als potentieller therapeutischer Ansatzpunkt zur Modulation der Partikel induzierten Osteolyse zu sehen.

Particle-induced osteolysis is a major cause of aseptic loosening after total joint replacement. Earlier studies demonstrated apoptotic macrophages, giant cells, fibroblasts and T-lymphocytes in capsules and interface membranes of patients with aseptic hip implant loosening. The aim of the current study was to determine in a murine calvarial model of wear particle-induced osteolysis whether inhibition of apoptosis using the pan-caspase inhibitor BOC-D-FMK reduces aseptic loosening. Healthy 12-week-old male C57BL/6J mice were treated with UHMWPE particles and received a daily peritoneal injection of BOK-D-FMK respectively only buffer at a dose of 3 mg/kg of body weight for 12 days until sacrifice. Bone resorption was measured by histomorphometry, micro CT (computed tomography) and TRAP-5b serum analysis. Apoptosis was measured using caspase-3 cleaved staining. The results demonstrated that UHMWPE particles induced stronger apoptotic reactions in macrophages and osteoblasts and increased bone resorption in non-specifically treated mice, whereas peritoneal application of BOC-D-FMK significantly counteracted these adverse particle-related effects. We think that in particle-induced osteolysis apoptosis is pathologically increased, and that failure to reduce the quantity of apoptotic bodies leads to an up-regulation of proinflammtory cytokines, which may be responsible for the induction of osteolysis. We showed for the first time in vivo that a reduction in apoptosis leads to a significant reduction in particle-induced osteolysis. Clinically, the apoptotic cascade could become an interesting novel therapeutic target to modulate particle-induced osteolysis.

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Jaeckel, Sandra: Hemmung Polyethylenpartikel induzierter Osteolysen durch Pan-Caspase-Inhibition - Untersuchungen im partikelassoziierten murinen Osteolysenmodell. 2010.

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