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Die Rolle des "Calcium Homeostasis Endoplasmatic Reticulum"-Proteins (CHERP) bei der Mobilisierung von Calcium aus intrazellulären Speichern

Manegold, Randi Katrin

Bei CHERP (Ca2+ homeostasis endoplasmic reticulum protein) handelt es sich um ein Protein mit einem Molekulargewicht von 100 kDa, von dem gezeigt worden ist, dass es mit dem Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) Rezeptor co-lokalisiert und eine Rolle bei der Thrombin- und T-Zell-Rezeptor-vermittelten Ca2+-Freisetzung spielt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle von CHERP bei der Ca2+-Mobilisierung näher zu charakterisieren, unter besonderer Berücksichtigung von Sphingolipiden, die IP3-unabhängig Ca2+ freisetzen, sowie von Membranrezeptoren, die eine sehr schwache oder keine IP3-Bildung induzieren. In Saponin-permeabilisierten HEK-293-Zellen, die CHERP oder einen Kontrollvektor überexprimierten, war weder der Zeitverlauf der 45Ca2+-Speicherung noch die Gesamtmenge des gespeicherten 45Ca2+ durch die Überexpression von CHERP beeinflusst. Darüber hinaus hatte die Überexpression von CHERP keinen größeren Effekt auf die 45Ca2+-Freisetzung durch 10 µM IP3. Im Gegensatz dazu führte die CHERP-Überexpression zur Steigerung der durch Sphingosylphosphorylcholin (SPC) induzierten 45Ca2+-Ausschüttung und induzierte sogar eine Stimulierbarkeit durch SPC in Zellen, die sonst nicht auf SPC reagierten (EC50 ~20 µM; Freisetzung von ~40 % des gespeicherten 45Ca2+ bei 40 µM SPC). In intakten HEK-293-Zellen wurden durch Sphingosin-1-Phosphat (S1P)- und Lysophosphatidsäure (LPA)-Rezeptoren ausgelöste Anstiege der zytosolischen Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i) durch Überexpression von CHERP deutlich verstärkt. Diese Rezeptoren aktivierten nicht (S1P) oder kaum (LPA) die Phospholipase C (PLC). Dahingegen hatte die CHERP-Überexpression keinen signifikanten Einfluss auf Anstiege der [Ca2+]i, die durch maximale Aktivierung des muskarinischen M3-Rezeptors induziert wurden. Dieser ist ein starker Aktivator der PLC. CHERP-Überexpression hatte keinen Einfluss auf die durch den SERCA-Hemmstoff Thapsigargin (1 µM) ausgelösten [Ca2+]i-Anstiege, was dafür spricht, dass CHERP keine Rolle bei der basalen Ca2+-Speicherung spielt, wie es auch an den permeabilisierten Zellen beobachtet wurde. Aus diesen Daten kann man schließen, dass CHERP bevorzugt eine Rolle in Signal-Kaskaden, die IP3-unabhängig Ca2+ mobilisieren, spielt.

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Manegold, Randi Katrin: Die Rolle des "Calcium Homeostasis Endoplasmatic Reticulum"-Proteins (CHERP) bei der Mobilisierung von Calcium aus intrazellulären Speichern. 2008.

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