Inflammation und beeinträchtigte Leberregeneration trotz STAT3-Aktivierung kennzeichnen das zirrhotische akut-auf-chronische Leberversagen

Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF), welches aufgrund seiner enorm hohen Kurzzeitmortalität und einer fehlenden kausalen Therapieoption eine medizinische Herausforderung darstellt, geht mit einer exzessiven systemischen Inflammation, begleitender erworbener Immundefizienz und Multiorganversagen einher. Neben einer Immundysfunktion wird auch eine eingeschränkte Leberregeneration als weiterer Aspekt der Pathogenese des ACLF diskutiert. Interleukin-22 (IL-22), welches in zahlreichen Arbeiten über den Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) - Signalweg hepatoprotektive und proregenerative Wirkungen entfalten konnte, könnte ein entscheidender therapeutischer Ansatz des bis dato nicht kausal zu behandelnden ACLF darstellen. In der Literatur herrscht ein Mangel an histopathologischen Analysen des ACLF, weshalb im Rahmen dieser Arbeit eine detaillierte Untersuchung von 105 Leberbiopsien von Patienten mit dem gesamten Spektrum der fortgeschrittenen Lebererkrankung von kompensierter Zirrhose (CC; N=37), akuter Dekompensation (AD; N=40) bis hin zum ACLF mit Zirrhose (N=18) und ACLF ohne Zirrhose (N=10) in Hinblick auf histomorphologische Charakteristika vorgenommen wurde. Darüber hinaus wurden mittels Immunhistochemie Komponenten der STAT3-vermittelten Leberregeneration untersucht und Assoziationen mit dem 3-Monatsüberleben herausgearbeitet. Es stellte sich heraus, dass eine signifikant erhöhte lobuläre Entzündung, Apoptose und Nekrose das ACLF kennzeichnen. Ferner sahen wir mit dem Progress der Leberzirrhose einen graduellen Anstieg der phosphorylierten (p) STAT3 positiven Hepatozyten, welche entsprechend beim zirrhotischen ACLF ihr Maximum erreichten, jedoch beim ACLF ohne Zirrhose in geringerer Anzahl vorhanden waren. Bei der Färbung von Ki67, einem pSTAT3 nachgeschaltetem Proliferationsmarker, sahen wir zwar ebenfalls einen graduellen Anstieg von CC und AD zum zirrhotischen ACLF, jedoch lag die Rate der Ki67-positiven Hepatozyten beim zirrhotischen ACLF im Vergleich zum nicht-zirrhotischen ACLF wesentlich niedriger. Folglich war die Ratio der Ki67/pSTAT3 positiven Hepatozyten beim zirrhotischen ACLF am niedrigsten und konnte das 3-Monats-transplantatfreie Überleben mit hoher Präzision vorhersagen. Es bleibt offen, warum eine hohe STAT3-Aktivierung beim zirrhotischen ACLF sich nicht auf eine effektive Leberregeneration überträgt.

 

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) poses a major medical challenge due to its enormously high short-term mortality and lack of therapeutic options. It is associated with an excessive systemic inflammation, accompanying acquired immunodeficiency and multiorgan failure. In addition to the well described immune dysfunction, impaired liver regeneration is also discussed as another aspect of the pathogenesis. Interleukin-22 (IL 22), which has been shown to exert hepatoprotective and proregenerative effects via the Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) pathway in numerous studies, may therefore represent a crucial approach to treating ACLF. However, there is a paucity of histopathological data of liver specimens of patients with ACLF. Therefore, we performed a detailed study of 105 liver biopsies from patients with the entire spectrum of advanced liver disease from compensated cirrhosis (CC; N=37), acute decompensation (AD; N=40) to ACLF with cirrhosis (N=18) and ACLF without cirrhosis (N=10) with regards to histomorphological characteristics. In addition, immunohistochemistry was used to examine components of the STAT3-mediated liver regeneration. Significantly increased levels of lobular inflammation, apoptosis, and necrosis were found to characterize ACLF. Furthermore, we saw a gradual increase in phosphorylated (p) STAT3-positive hepatocytes with the progression of disease severity, with pSTAT3-positve hepatocytes peaking in patients with cirrhosis-ACLF. However, the pSTAT3-levels in noncirrhotic ACLF were comparatively lower than in cirrhosis ACLF. When staining for Ki67, a pSTAT3 downstream proliferation marker, we also saw a gradual increase in CC and AD to cirrhotic ACLF, but the rate of Ki67-positive hepatocytes was much lower in cirrhotic ACLF compared to noncirrhotic ACLF. Consequently, the ratio of Ki67/pSTAT3-positive hepatocytes was lowest in cirrhosis ACLF and could predict 3-month transplant-free survival with high precision. It remains to be elucidated why high STAT3 activation in cirrhotic ACLF does not appear to translate in effective liver regeneration, contrary to non-cirrhotic ACLF.

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