Inflammation und beeinträchtigte Leberregeneration trotz STAT3-Aktivierung kennzeichnen das zirrhotische akut-auf-chronische Leberversagen
Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF), welches aufgrund seiner enorm hohen Kurzzeitmortalität und einer fehlenden kausalen Therapieoption eine medizinische Herausforderung darstellt, geht mit einer exzessiven systemischen Inflammation, begleitender erworbener Immundefizienz und Multiorganversagen einher. Neben einer Immundysfunktion wird auch eine eingeschränkte Leberregeneration als weiterer Aspekt der Pathogenese des ACLF diskutiert. Interleukin-22 (IL-22), welches in zahlreichen Arbeiten über den Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) - Signalweg hepatoprotektive und proregenerative Wirkungen entfalten konnte, könnte ein entscheidender therapeutischer Ansatz des bis dato nicht kausal zu behandelnden ACLF darstellen. In der Literatur herrscht ein Mangel an histopathologischen Analysen des ACLF, weshalb im Rahmen dieser Arbeit eine detaillierte Untersuchung von 105 Leberbiopsien von Patienten mit dem gesamten Spektrum der fortgeschrittenen Lebererkrankung von kompensierter Zirrhose (CC; N=37), akuter Dekompensation (AD; N=40) bis hin zum ACLF mit Zirrhose (N=18) und ACLF ohne Zirrhose (N=10) in Hinblick auf histomorphologische Charakteristika vorgenommen wurde. Darüber hinaus wurden mittels Immunhistochemie Komponenten der STAT3-vermittelten Leberregeneration untersucht und Assoziationen mit dem 3-Monatsüberleben herausgearbeitet. Es stellte sich heraus, dass eine signifikant erhöhte lobuläre Entzündung, Apoptose und Nekrose das ACLF kennzeichnen. Ferner sahen wir mit dem Progress der Leberzirrhose einen graduellen Anstieg der phosphorylierten (p) STAT3 positiven Hepatozyten, welche entsprechend beim zirrhotischen ACLF ihr Maximum erreichten, jedoch beim ACLF ohne Zirrhose in geringerer Anzahl vorhanden waren. Bei der Färbung von Ki67, einem pSTAT3 nachgeschaltetem Proliferationsmarker, sahen wir zwar ebenfalls einen graduellen Anstieg von CC und AD zum zirrhotischen ACLF, jedoch lag die Rate der Ki67-positiven Hepatozyten beim zirrhotischen ACLF im Vergleich zum nicht-zirrhotischen ACLF wesentlich niedriger. Folglich war die Ratio der Ki67/pSTAT3 positiven Hepatozyten beim zirrhotischen ACLF am niedrigsten und konnte das 3-Monats-transplantatfreie Überleben mit hoher Präzision vorhersagen. Es bleibt offen, warum eine hohe STAT3-Aktivierung beim zirrhotischen ACLF sich nicht auf eine effektive Leberregeneration überträgt.