Investigation of the impact of CMV reactivation and GVHD prophylaxis on alloreactivity after hematopoietic cell transplantation by data-driven analysis
T cell alloreactivity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HCT) is by its associated graft-versus-leukemia (GVL) effect, mediated by alloreactive T cells, an essential element of the antineoplastic outcome in patients with malignant hematologic diseases. However, alloreactive T cells are also responsible for the graft-versus-host disease (GVHD), which is the most frequent and threatening immune-mediated complication after allogeneic HCT. Consequently, current research focuses on the elucidation of potential mechanisms and as a result on target-oriented interventions, which should augment the GVL effect while simultaneously reduce GVHD. Based on the high complexity of both effects, which is amongst others affected by numerous transplant-related factors, this is still an unmet goal. Before this background this thesis investigated the impact of transplant-related factors – Cytomegalovirus (CMV) reactivation and the choice of immune pharmacological GVHD prophylaxis – in particular on T cell immune reconstitution and on the alloreactive clinical manifestations of GVHD and GVL by the analysis of the following aspects:
1) Development of CMV reactivation kinetics models and the analysis of their impact on alloreactivity
2) Elucidation of the relationship between CMV reactivation and relapse risk as a function of the disease status and the application of in vivo T cell depletion with anti-T-lymphocyte globulin (ATG)
3) Analysis of dose-dependency of in vivo T cell depletion on cellular immune reconstitution and for a potential ATG dose optimization
4) The comparison of cellular immune reconstitution after GVHD prophylaxis with ATG or post-transplant cyclophosphamide (PTCy)
These aims were realized by data-driven models of clinical factors and parameters of immune reconstitution. The obtained results validate the relationship of CMV reactivation and a reduction of the leukemic relapse risk, which is dependent on the CMV viral load (Leserer, 2021), the leukemic disease stage at transplantation as well as the use of in vivo T cell depletion with ATG (Turki, 2021). Based on analyses of the T cell reconstitution in CMV peak titer subgroups as well as of the leukemic relapse risk in patients with or without ATG, both articles show evidence for a CMV-augmented T cell alloreactivity which contributes to the abatement of residual disease. In addition, the sequential analysis of CMV reactivation and acute GVHD support the hypothesis that in patients without ATG acute GVHD might be the trigger for CMV reactivation while in patients with ATG CMV reactivation might be based on the profound T cell suppression. Furthermore, the presented results confirm previous data, that the immune pharmacological prophylaxis with ATG or PTCy effectively minimizes the risk of severe GVHD but concomitantly attenuates the GVL effect. In several approaches it was shown, via the analysis of immune reconstitution, that ATG has a dose-dependent effect on the reconstitution of helper T cells (Turki, 2020) and that the GVHD-protective effect of ATG and PTCy is mediated by different cell subsets (Leserer, manuscript in preparation). Additionally, the results of this thesis emphasize the necessity of approaches for the selective regulation of alloreactivity. Finally, I developed to my knowledge a new tool, which was capable to analyze multi-dimensional continuous cellular immune reconstitution data and to characterize the heterogeneity of cellular reconstitution in patients with the same treatment. The results of this thesis relate the reconstitution of T cells to transplant-associated factors such as CMV reactivation and the immune pharmacological GVHD prophylaxis and shed light onto the impact of these factors on alloreactivity. In particular, the findings of an CMV-augmented GVL effect and the differential influence of ATG and PTCy on T cell reconstitution could contribute to improvements in HCT patient treatment.
Die T-Zell Alloreaktivität nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) ist durch den damit verbundenen Transplantat-gegen-Leukämie (GVL) Effekt, vermittelt durch alloreaktive T-Zellen, ein wesentliches Element der antineoplastischen Wirkung bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. Allerdings sind alloreaktive T-Zellen auch für die Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GVHD) verantwortlich, welche die häufigste und bedrohlichste Immun-vermittelte Komplikation nach allogener HSZT darstellt. Gegenwärtig befassen sich zahlreiche Arbeiten mit der Aufklärung potentieller Mechanismen und daraus resultierenden zielgerichteten Interventionen, welche den GVL Effekt verstärken und gleichzeitig die GVHD vermindern sollen. Aufgrund der großen Komplexität dieser Effekte, die unter anderem durch zahlreiche Transplantations-assoziierte Faktoren beeinflusst werden können, ist dieses Ziel aber bislang unerreicht. Vor diesem Hintergrund wurde in dieser Promotionsarbeit der Einfluss von Transplantations-assoziierten Faktoren - die Zytomegalie-Virus (CMV) Reaktivierung und die Wahl der immunpharmakologischen GVHD-Prophylaxe - insbesondere auf die T-zelluläre Immunrekonstitution und auf die alloreaktiven klinischen Manifestationen der GVHD und GVL anhand folgender Zielsetzungen untersucht:
1) Entwicklung von Kinetik-Modellen der CMV Reaktivierung und Analyse des Einflusses der Viruskinetik auf die Alloreaktivität
2) Aufklärung der Beziehung zwischen der CMV Reaktivierung und dem Rezidivrisiko in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium und der Verwendung einer in vivo T-Zell-Depletion mit Anti-T-Lymphozyten-Globulin (ATG)
3) Analysen zur Dosisabhängigkeit der in vivo T-Zell-Depletion auf die zelluläre Immunrekonstitution und zur potenziellen ATG-Dosisoptimierung
4) Vergleich der zellulären Immunrekonstitution nach GVHD Prophylaxe mit ATG oder post-Transplant Cyclophosphamid (PTCy)
Diese Ziele wurden mithilfe datenbasierter Modelle von klinischen Faktoren und Parametern der Immunrekonstitution realisiert. Die erzielten Ergebnisse bestätigen einen Zusammenhang zwischen der CMV Reaktivierung und der Reduktion des leukämischen Rezidivrisikos in Abhängigkeit von der CMV Viruslast (Leserer, 2021), dem leukämischen Krankheitsstadium sowie der Verwendung der in vivo T-Zell-Depletion mit ATG (Turki, 2021). Basierend auf Analysen zur T-Zell Immunrekonstitution in CMV "Peak Titer“-Subgruppen sowie zum leukämischen Rezidivrisikos in Patienten mit oder ohne ATG deuten beide Arbeiten darauf hin, dass die durch eine CMV Reaktivierung potentiell verstärkte T-Zell-Alloreaktivität, an der Kontrolle der Leukämierezidive beteiligt ist. Des Weiteren, unterstützt die sequentielle Analyse von CMV Reaktivierung und akuter GVHD die Hypothese, dass in Patienten ohne ATG die akute GVHD als Auslöser für die CMV Reaktivierung relevant werden kann während die CMV Reaktivierung in Patienten mit ATG eher auf die T-Zell-Suppression zurückzuführen ist. Zusätzlich bestätigen die hier gezeigten Ergebnisse frühere Arbeiten, dass die immunpharmakologische Prophylaxe mit ATG oder PTCy das Risiko einer schweren akuten GVHD effektiv minimiert, aber gleichzeitig auch eine Verminderung des GVL Effektes bewirkt. In verschiedenen Arbeiten konnte mittels Analyse der Immunrekonstitution gezeigt werden, dass ATG einen dosisabhängigen Effekt auf die Rekonstitution von Helfer T-Zellen ausübt (Turki, 2020) und das die GVHD-protektiven Effekte von ATG und PTCy durch verschiedene Zell-Subtypen vermittelt werden (Leserer, Manuskript in Bearbeitung). Zudem unterstreichen die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit die Notwendigkeit von Methoden zur gezielten Regulation der Alloreaktivität. Abschließend ist es mir über die Entwicklung eines meines Wissens nach neuen Tools gelungen, multidimensionale kontinuierliche Immunrekonstitutionsdaten zu analysieren und dadurch die Heterogenität der Rekonstitution von Patienten mit gleicher Behandlung zu charakterisieren. Die Ergebnisse dieser Promotionsarbeit setzen die T-Zell Immunrekonstitution mit Transplantations-assoziierten Faktoren wie der CMV Reaktivierung und der immunpharmakologischen GVHD-Prophylaxe in Bezug und geben damit Hinweise über den Einfluss dieser Faktoren auf die Alloreaktivität. Insbesondere die Erkenntnisse über einen verstärkten GVL Effekt durch CMV und die differentielle Beeinflussung der T-Zell Rekonstitution nach ATG oder PTCy könnten zur Verbesserung der Behandlung von HSZT-Patienten beitragen.
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