Interleukin-33 orchestrates an immune network to counteract severe acute colitis

Inflammatory bowel disease (IBD) is mainly characterized by mucosal damage and ulceration, which are both considered to be high-risk conditions for the development of colorectal cancer. Globally, around 6.8 million people are suffering from IBD, with increasing prevalence. Despite extensive research investigating the pathogenesis of IBD, the precise etiology is still unknown and no curative therapy has been developed so far. Due to this fact, current therapies mainly focus on alleviating and suppressing clinical manifestations like recurring diarrhea, excessive abdominal pain and pronounced body weight loss. Even though drugs for the treatment of IBD have reached remarkable progress, only less than half of the patients show an efficient response. To improve the patients’ quality of life and to avoid unwanted complications like surgery or even the development of bowel cancer, it is of essential importance to develop new therapeutic approaches. Recently, interleukin-33 (IL-33) and its receptor ST2 have emerged as important modulators in inflammatory disorders. Especially in the context of intestinal inflammation, several studies have emphasized the IL-33/ST2 signaling pathway as a key target for therapeutic strategies. Nevertheless, findings obtained so far did not achieve conclusive results about the IL-33 function in the intestine. Therefore, we investigated the role of IL-33 during intestinal inflammation and further elucidated its potential as a novel therapeutic drug. Interestingly, the expression of IL-33, but not its receptor ST2, was significantly enhanced in inflamed intestinal lesions of IBD patients compared to non-inflamed tissues. Well in line, mice with Dextran Sulfate Sodium (DSS)-induced colitis exhibited a strong increase of IL-33 expression in the colon compared to healthy control mice. Mice deficient for ST2 displayed an aggravated colon pathology compared to wild type mice, suggesting a favorable function of IL-33 during colitis. Indeed, exogenous IL-33 treatment resulted in a tremendous amelioration of intestinal inflammation by enhancing the mucosal barrier integrity. We identified regulatory T cells (Tregs), eosinophils and type 2 innate lymphoid cells (ILC2s) as central targets of IL-33. Subsequent analyses further emphasized ILC2s as essential players to maintain the mucosal barrier integrity and supporting but necessary functions of Tregs and eosinophils to restrain intestinal inflammation. In summary, this study highlights the potential of exogenous IL-33 treatment to promote tissue protection during colitis by orchestrating ILC2, Treg and eosinophil function.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) manifestieren sich durch Schleimhautschäden und Ulzerationen im Darmtrakt und gelten als Risikofaktoren für die Entstehung von Darmkrebs. Unter CED leiden weltweit rund 6.8 Millionen Menschen, wobei die Prävalenz stetig zunimmt. Trotz umfangreicher Forschungen zur Pathogenese von CED ist die genaue Ätiologie noch unbekannt und dementsprechend konnte bislang keine kurative Therapie entwickelt werden. Aufgrund dieser Tatsache konzentrieren sich die aktuellen Therapien hauptsächlich auf die Linderung und Unterdrückung klinischer Symptome wie anhaltender Durchfall, starke Bauchschmerzen und Gewichtsverlust. Obwohl konventionelle Therapien bemerkenswerte Fortschritte erzielt haben, zeigt nur weniger als die Hälfte der Patienten ein effizientes Ansprechen auf die Medikamente. Um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und unerwünschte Komplikationen wie Operationen oder sogar die Entstehung von Darmkrebs zu vermeiden, ist es von wesentlicher Bedeutung, neue therapeutische Ansätze zu finden.         
In jüngster Zeit zeigte sich, dass Interleukin-33 (IL-33) und dessen Rezeptor ST2 wichtige Modulatoren bei entzündlichen Erkrankungen darstellen. Insbesondere bei CED haben mehrere Studien den IL-33/ST2 Signalweg als möglichen therapeutischen Ansatz hervorgehoben. Bisherige Studien führten jedoch nicht zu eindeutigen Ergebnissen zur Funktion von IL-33 bei Darmentzündungen. Daher wurde die Rolle von IL-33 während einer akuten Kolitis und dessen Potenzial als neuartiges Therapeutikum in dieser Arbeit eingehend untersucht. Interessanterweise ist in CED Patienten die Expression von IL-33, jedoch nicht die seines Rezeptors ST2, im entzündeten Darmgewebe signifikant erhöht, im Vergleich zu nicht entzündetem Gewebe. Auch Mäuse, denen mit Dextransulfat-Natrium eine akute Kolitis induziert wurde, zeigten einen Anstieg der IL-33-Expression im Dickdarm im Vergleich zu gesunden Kontrollmäusen. ST2-defiziente Mäuse zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine verstärkte Pathologie im Darm, was auf eine protektive Funktion von IL-33 während einer Kolitis hinweist. Darüber hinaus führte die exogene IL-33-Behandlung zu einer starken Linderung der Darmentzündung durch eine erhöhte Integrität der Schleimhautbarriere. Im Rahmen dieser Arbeit wurden regulatorische T Zellen (Tregs), Eosinophile und angeborene lymphoide Typ-2 Zellen (ILC2s) als zentrale Ziele des IL-33/ST2 Signalweges identifiziert. Umfangreiche immunologische Analysen zeigten weiterhin, dass ILC2s eine wesentliche Funktion zur Aufrechterhaltung der Schleimhautbarriere ausübten. Zudem bekräftigten unsere Ergebnisse, dass Tregs und Eosinophile notwendig sind, um gemeinsam mit ILC2s zur Eindämmung von Darmentzündungen beizutragen.   
Zusammenfassend unterstreicht diese Studie die Schutzwirkung einer exogenen IL-33-Behandlung auf die Darmbarriere. Durch die IL-33-vermittelte Expansion und Förderung der Funktion von ILC2s, Tregs und Eosinophilen werden intestinale Entzündungen reduziert.

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