Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung des hämatopoetischen Systems. Ein repressiver Transkriptionsfaktor, dessen Veränderung bei der Entstehung der AML eine Rolle spielt, ist der Growth Factor Independence 1 (GFI1). Träger einer Einzelnukleotid-Polymorphismus-Variante von GFI1, genannt GFI1-36N (Austausch von Serin zu Asparagin), haben ein erhöhtes Risiko an einer AML zu erkranken. Wenn die Träger an einer AML erkranken, weist die AML eine schlechtere Prognose auf, als bei Trägern der GFI1-36S (WT)-Variante. Ein bereits publizierter Erklärungsansatz war, dass GFI1-36N die epigenetischen Veränderungen an den Zielgenen nicht induzieren kann und durch die vermehrte Acetylierung der Zielgene insbesondere Onkogene exprimiert werden.

Im Rahmen dieser Arbeit konnte jedoch ein weiteren Aspekt beleuchten werden. Es wurde nachgewiesen, dass sowohl murine als auch humane GFI1-36N-leukämische Zellen eine höhere Anzahl an genetischen Veränderungen besitzen als GFI1-36S-leukämische Zellen. Wir zeigten, dass GFI1-36N-leukämische Zellen Defizite bei der DNA-Reparatur aufweisen, welche zu einer erhöhten Anzahl an genetischen Veränderungen beitragen können. Zwei Reparaturwege waren insbesondere bei leukämischen GFI1-36N-Zellen nachweisbar vermindert, aber nicht bei nicht-malignen GFI1-36N-hämatopoetischen Zellen: die homologe Rekombination und die Mgmt-vermittelte Reparatur. Die deutlich verminderte Mgmt-vermittelte Reparatur in den GFI1-36N-leukämischen Zellen gegenüber GFI1-36S-leukämischen Zellen eröffnet die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie gegen die malignen GFI1-36N-Zellen durch das alkylierende Zytostatikum Temozolomid (TMZ). TMZ wirkte bereits bei niedrigen Konzentrationen selektiv auf die GFI1-36N-leukämischen Zellen und hatte keinen nachteiligen Effekt auf das Wachstum nicht maligner Zellen. Der Effekt der TMZ-Behandlung konnte durch die Kombination mit Olaparib (PARP-Inhibitor) weiter verstärkt werden. Auch die Kombination aus TMZ und Olaparib hatte einen selektiven Effekt auf maligne GFI1-36N-Zellen, jedoch nicht auf die nicht malignen Zellen. Sowohl TMZ als auch Olaparib werden bereits in der Klinik bei malignen Erkrankungen eingesetzt. Vor allem ältere Patienten, bei denen eine Behandlung mit den AML-Standardtherapien schwierig ist, könnten von der neuartigen Therapie profitieren.

Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse über die Funktion von GFI1 bei der Genomstabilität und vor allem bei der DNA-Reparatur und eröffnet dadurch die Möglichkeit einer zielgerichteten AML-Therapie.