Einfluss von HOXA3 und HOXB4 auf die hämatopoetische Spezifikation von differenzierenden pluripotenten Stammzellen

Ulbricht, Julia GND

Hämatopoetische Stammzellen (HSZ) sind über ihre Fähigkeit definiert, lebenslang alle wichtigen Zelltypen des Blutes zu bilden und sich stetig selbst erneuern zu können. Während der Embryonalentwicklung entstehen sie durch Umwandlung des sogenannten „hämogenen Endothels“, spezialisierten Endothelzellen, die den ventralen Boden der dorsalen Aorta bilden.

Die in vitro Herstellung von reifen, adulten HSZ aus pluripotenten Stammzellen ist ein wichtiges Ziel regenerativer Medizin. Dies ist bisher allerdings noch nicht gelungen. Ausgehend von patientenspezifischen, induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSZ) könnten autologe Zellpräparate hergestellt werden, die vom Immunsystem des Empfängers nicht abgestoßen werden und selbst auch nicht zur Abstoßung führen. Vor diesem Hintergrund ist es essentiell, die genetischen Programme, die die embryonale Entwicklung von HSZ steuern, besser zu verstehen und nachvollziehen zu können.

Um zu diesem Wissen einen Beitrag leisten zu können, beschäftige sich diese Arbeit mit dem Einfluss der früh exprimierten humanen Homöoboxgene HOXA3 und HOXB4 auf die frühe Entwicklung hämatopoetischer Vorläuferzellen. HOXA3 und HOXB4 wurden mithilfe retroviraler Vektoren ektop in differenzierenden embryonalen Stammzellen exprimiert, um deren Einfluss auf die hämatopoetische Differenzierung untersuchen zu können.

Zusammenfassend konnte diese Arbeit zeigen, dass sowohl die alleinige als auch die Koexpression von HOXA3 mit HOXB4 synergistisch die Bildung von hämogenen Endothelzellen forciert. HOXA3 antagonisiert jedoch die durch HOXB4 geförderte Umwandlung dieser Kolonien in hämatopoetische Zellen dominant. Somit ist HOXA3 ein kritischer gate keeper unmittelbar bei der Entstehung frühester hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen.

Hematopoietic stem cells are defined by their ability of self-renewal an by being capable to form all important cell types of blood throughout life. During the embryonic development, they emerge from specialized endothelial cells, the so-called “hemogenic endothelium”, in the ventral part of the dorsal aorta.

The in vitro production of mature, adult hematopoietic stem cells from pluripotent stem cells is an important aim of regenerative medicine which has not yet been achieved. Patient-specific, induced pluripotent stem cells could be a source for the production of autologous cell preparations which would not be rejected by the immune system of the recipient and do not themselves lead to rejection. To get closer to this aim, it is essential to recapitulate the genetic programme which control the embryonic development of hematopoietic stem cells.

In order to contribute to this knowledge, this thesis deals with the influence of the early expressed human homeobox genes HOXA3 and HOXB4 on the early development of hematopoietic progenitor cells. HOXA3 and HOXB4 were ectopically expressed in differentiating embryonic stem cells using retroviral vectors to investigate their influence on hematopoietic differentiation.

In summary, this thesis showed that the expression of HOXA3 and the coexpression of HOXA3 and HOXB4 synergistically promote the formation of hematopoietic endothelium. However, HOXA3 dominantly antagonizes the transition into hematopoietic cells which in contrast is strongly supported by HOXB4. Thus, HOXA3 is a critical gate keeper in the early development of hematopoietic stem and progenitor cells.

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Ulbricht, J., 2020. Einfluss von HOXA3 und HOXB4 auf die hämatopoetische Spezifikation von differenzierenden pluripotenten Stammzellen. https://doi.org/10.17185/duepublico/73026
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