Knochenmarktransplantation (KMT) wird zur Therapie angeborener Stoffwechselkrankheiten und Immundefekte, anders nicht oder nur schwer behandelbarer Infektionen, sowie maligner Erkrankungen, hauptsächlich Leukämie, praktiziert. Während prinzipiell für KMT eine möglichst umfassende immunologische Gleichheit oder gar Identität von Empfänger und Spender angestrebt wird um immunologische Reaktivität zu minimieren, gilt dies für letztere pathologische Entität oft nicht. Selbst umfassende Knochenmark-ablative Präkonditionierung per Chemotherapie oder ionisierender Bestrahlung (IB) oder Anwendung einer Kombination, lässt einzelne Krebszellen des Empfängers womöglich überleben. Das Risiko des Auftretens einer Spender-versus-Empfänger Krankheit (graft-versus-host disease, GvHD) eingehend, werden zur bleibenden Aufrechterhaltung einer mindestens basalen „Aggressivität“ von Spender-Immunzellen gegen Empfänger-, inklusive Krebszellen deshalb immunologisch partiell nicht übereinstimmende (mismatch) Spender-Stammzellen transplantiert. Bricht eine oft fulminante und schnell eskalierende GvHD aus, werden anti-inflammatorische Steroide verabreicht. Für Fälle von Steriodrefraktärität fehlt allerdings eine Behandlungsoption weitgehend. Von humanen adulten mesenchymalen Stamm-/ Stromazellen (MSC) freigesetzte extrazelluläre Vesikel (EV) erwiesen sich in einem bislang einzigartigen Therapieversuch örtlich tätiger Kollegen als hoch wirksam. Allerdings zeigten sich präparationsabhängige Schwankungen von EV Wirksamkeiten in vitro und in vivo. Um immunologischen IB-, KMT- und anti-GvHD-Effekten unterliegende Mechanismen aufzuklären und ein belastbares Qualitätskriterium für spezifische EV Chargen zu etablieren, wurde hier ein robustes und strikt definiertes Haupt-Histokompatibilitätsantigen-„mismatch“ Experimental-Mausmodell entwickelt und angewendet. Dies umfasste eine allogene KMT per Kotransplantation aufgereinigter Knochenmarkszellen mit naiven Milz-T-Zellen nach ablativer Präkonditionierung durch IB. Ferner wurden diverse primäre Mausimmunzellen mit IB und/oder MSC-EV konfrontiert. Die Ergebnisse dokumentieren selbst für EV aus MSC identischer Spender eine substantielle Chargenabhängigkeit ihrer Wirksamkeit. Des Weiteren implizieren sie Moleküle des angeborenen Immunsystems, namentlich MyD88, IRAK4 und TLR2/4, sowohl in Widerstandsfähigkeit gegen und Erkennung von IB, als auch in Vermittlung von überraschenderweise pro-inflammatorischer EV-Wirksamkeit. Eine Involvierung dieser Moleküle in DNA-Reparatur nach IB durch nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) zeigte sich allerdings nicht.