Bereits vor mehr als einer Dekade zeigte sich die hohe Relevanz des sauren Sphingomyelinase (Asm)/Ceramid-Systems für die Wirkung von hochdosierter Strahlentherapie (SDRT) zur Behandlung von radioresistenten Tumoren. Die hohe Einzelstrahlendosis aktiviert die Asm und induziert Ceramid-abhängige Endothelzell-apoptose im Tumormikromilieu (TME). In dieser Arbeit konnten im bestrahlten Fibrosarkom die Effekte der Asm-abhängigen Perfusionsunterbrechung 24 h nach der SDRT, und somit später als bisher postuliert, nachgewiesen werden. Diese beinhalteten den Trend einer Gewebehypoxie verbunden mit einer Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF 1). HIFs steuern die hypoxische Gewebeantwort im inflammatorischen TME und ihre Aktivität korreliert mit Therapieresistenz. Es wird zunehmend beobachtet, dass das TME und weniger die Tumorzellen einen starken Einfluss auf die Entwicklung von Resistenzen, z.B. gegenüber Radiotherapien, nehmen. Speziell der vaskuläre Wachstumsfaktor VEGF-A, sekretiert von Makrophagen, nimmt dabei aufgrund seiner pro-angiogenetischen Eigenschaften eine wichtige Rolle ein. Hier konnte in diesem Kontext die Relevanz der nicht-tumoralen Asm und des myeloidem HIF 1α für die Regulation von Vegfa in Lewis-Lung-Karzinomen gezeigt werden. In vitro führte die pharmakologische Manipulation des Sphingolipidstoffwechsels zu Veränderungen der HIF 1α-Akkumulation in humanen Leukozyten. In murinen Fibroblasten kam es sowohl durch den Verlust der Asm, als auch durch den der Sphingosine-1-Phosphat (S1P)-Lyase (S1PL) zu signifikanten Veränderungen des S1P-Spiegels. Es ist anzunehmen, dass dies die Reduktion der HIF 2α-mRNA und des Proteins unter Asm-Defizienz und den Anstieg der HIF 1α-mRNA und des Proteins unter S1PL-Defizienz induzierte. Wahrscheinlich war die Regulation der HIF α-Untereinheiten zusätzlich auf die Veränderung der Prolylhydroxylase 3 (Phd3)-Expression, gegenläufig zur Reduktion (Asm-Defizienz) oder Akkumulation (S1PL-Defizienz) von intrazellulärem S1P, zurückzuführen. Da die in murinen Makrophagen erhaltenen Ergebnisse nicht analog zu denen in Fibroblasten ausfielen, kann von einer Zelltyp-abhängigen Regulation dieser Prozesse ausgegangen werden. Die Verbindung zwischen Sphingolipidstoffwechsel und HIF-Signalweg erfolgte wechselseitig. Neben der Regulation des HIF-Signalweges durch Veränderungen im Sphingolipidspiegel, konnten ebenfalls Hypoxie-abhängige Änderungen des S1P-Levels in Fibroblasten gezeigt werden. Diese Arbeit beweist die Relevanz vom Sphingolipidstoffwechsel und der HIF-Aktivität in Fibroblasten und Makrophagen für das TME. Beide untersuchten Signalwege sind beteiligt an der Regulation der pro-angiogenetischen Faktoren VEGF-A und S1P und beeinflussen somit die Oxygenierung des TME. Die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen für Makrophagen und Fibroblasten sensibilisiert für Zelltyp-spezifische Unterschiede der Regulationsmechanismen im TME. Insgesamt konnten der S1P-Spiegel und der HIF-Signalweg als Ansatzpunkte für Tumortherapien bestätigt werden. Weitere Untersuchungen sollten unter Beachtung einer gegenseitigen Regulation von Sphingolipid-Gehalt und Hypoxie bzw. HIFs durchgeführt werden.