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Klassische Konditionierung immunologischer Funktionen bei nierentransplantierten Patienten und die Mechanismen der β2-Adrenozeptor-vermittelten Inhibition der IL-2-Produktion in humanen CD4+ T-Zellen

Kirchhof, Julia Sophia

Die klassische Konditionierung immunsuppressiver Effekte ist ein eindrucksvolles Beispiel für die bidirektionale Kommunikation zwischen Nerven- und Immunsystem. In tierexperimentellen Studien konnten bereits die Mechanismen und die potentielle klinische Relevanz der Konditionierung von T-Zellfunktionen dokumentiert werden. Auch beim Menschen lassen sich immunsuppressive Effekte konditionieren. Dafür wurde ein Paradigma etabliert, in dem das Immunsuppressivum Cyclosporin A (CsA) als unkonditionierter Stimulus (US) mehrmals mit einem gustatorischen Reiz (konditionierter Stimulus/CS) gepaart wird. Das Ziel dieser Studien war es die potentielle klinische Relevanz dieses assoziativen Lernprozesses bei immunsupprimierten Patienten zu analysieren. Vor diesem Hintergrund wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmalig ein Konditionierungsparadigma erfolgreich in eine bereits bestehende pharmakologische Behandlung mit Calcineurin (CaN)-Inhibitoren bei nierentransplantierten Patienten eingebettet. Dafür wurden die Teilnehmer (24 Männer und 6 Frauen) gebeten ihre Medikamenteneinnahmen mit einem neuartigen grünen Getränk (CS) zu kombinieren. Nach sechs Paarungen in der Akquisition, wurden in der Evokation zwischen die Einnahmen der Immunsuppressiva zwei Placeboeinnahmen integriert, die ebenfalls mit dem CS kombiniert wurden. Vor und nach der Konditionierung wurde den Patienten zu drei Zeitpunkten Blut abgenommen und die anti-CD3-induzierte IL-2- und IFN-γ-Produktion, sowie die Proliferation der CD4+ T-Zellen gemessen. Die gelernte Immunsuppression führte zu einer signifikanten Inhibition des zirkadianen Anstiegs der Proliferation von CD4+ TZellen. Des Weiteren wurden in dieser Arbeit die intrazellulären Mechanismen der Konditionierung immunsuppressiver Effekte in humanen CD4+ T-Zellen untersucht. In tierexperimentellen Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Konditionierung des Immunsystems durch die Aktivierung des sympathischen Nervensystems und die Ausschüttung von Katecholaminen vermittelt wird. Über β-Adrenozeptoren (AR) wird der Effekt der Katecholamine an immunkompetente Zellen weitergeleitet. Aus Experimenten mit CD4+ TZellen der Ratte ist bekannt, dass die Aktivierung des β2AR auf T-Zellen über die Inhibition von CaN zur Reduktion der IL-2-Produktion führt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Stimulation des β2AR bei humanen CD4+ T-Zellen zwar ebenfalls eine dosisabhängige Inhibition der IL-2-Produktion bedingt, der zugrunde liegende Mechanismus allerdings sowohl CaN- als auch Proteinkinase A-unabhängig ist. Zusammen bilden diese Befunde einen weiteren wichtigen Schritt für den Einsatz von Konditionierungsprozessen als ergänzende Therapie im Rahmen einer immunopharmakologischen Behandlung.

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Kirchhof, Julia Sophia: Klassische Konditionierung immunologischer Funktionen bei nierentransplantierten Patienten und die Mechanismen der β2-Adrenozeptor-vermittelten Inhibition der IL-2-Produktion in humanen CD4+ T-Zellen. 2018.

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