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Die Bedeutung von Oxidoreduktasen des Endoplasmatischen Retikulums für Strahlensensitivität und Überleben kultivierter kolorektaler Tumorzellen

Kranz, Philip

Das Endoplasmatische Retikulum (ER) übernimmt wichtige Funktionen in der Prozessierung neu synthetisierter Proteine sowie bei der Lipidbiosynthese und Calciumspeicherung. ER-Stress führt zur Aktivierung der Unfolded protein response (UPR), über PERK (Protein Kinase RNA-like Endoplasmic Reticulum Kinase), ATF6 (activating transcription factor 6) und IRE1 (inositol-requiring enzyme 1). Die UPR resultiert in einem Translationsstop sowie in transkriptionellen Kompensationsmechanismen, die entweder zum Überleben der Zelle oder zum Zelltod führen. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Depletion von PDI (protein disulfide isomerase family A member 1) in ERp57- (protein disulfide isomerase family A member 3) Knockdown (KD) Zellen keine stärkere Toxizität bei der Behandlung von kolorektalen Karzinomzellen bringt. Die p53-abhängige Apoptoseinduktion und der additive Effekt von ERp57-KD und Bestrahlung wurden durch zusätzlichen PDI-KD verringert. Nichtsdestotrotz zeigte sich eine starke Einschränkung der Proliferation auch durch Doppel-KD-von ERp57 und PDI. Es konnte nachgewiesen werden, dass PDI nach ERp57-KD vermehrt oxidiert vorlag und so eine proapoptotische PERK-Aktivierung triggern konnte. Die zusätzliche Depletion von PDI führte zur Inaktivität von PERK und zu einer geringeren Apoptoserate sowie normaler Zellzyklusprogression. Auch unter globalem ER-Stress spielte PDI eine entscheidende Rolle in der PERK-Aktivierung: Fehlte PDI, entfiel die protektive PERK-Aktivierung und die Zellen zeigten sich vulnerabler gegenüber ER-Stress induzierenden Reagenzien. Diese Ergebnisse zeigen, dass ERp57 als Reduktase für PDI in Zellen agiert und eine Akkumulation von oxidiertem PDI eine essenzielle Rolle in der Aktivierung des ER-Stress-Sensors PERK spielt. Eine Inhibition von PDI ist daher ein rationaler Ansatz zur Verminderung der PERK-Aktivität.

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Kranz, Philip: Die Bedeutung von Oxidoreduktasen des Endoplasmatischen Retikulums für Strahlensensitivität und Überleben kultivierter kolorektaler Tumorzellen. 2018.

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