Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten bösartigen endokrinen Tumore und repräsentieren 1% der malignen Tumorentitäten. Sie lassen sich entsprechend des zugrundeliegenden Zelltyps, Morphologie und Pathologie klassifizieren. Die Mehrheit der Schilddrüsenkarzinome sind differenziert (>80%) und haben eine exzellente Prognose wohingegen Patienten mit einem gering differenzierten Schilddrüsenkarzinom (<5%) eine eher ungünstigere Prognose haben. Eine weitere kleine Minderheit (<5%) der Schilddrüsenkarzinome zeigt einen rasch progredienten Verlauf mit häufig infauster Prognose bei Diagnose und einer medianen Überlebenszeit von lediglich 4 bis 6 Monate. Dieses sogenannte anaplastische Schilddrüsenkarzinom ist äußerst selten und durch eine hohe Mitoserate, invasives Wachstum, Refraktärität gegenüber Radiojod und eine äußersten Heterogenität auf genetischer Ebene gekennzeichnet. In den letzten 50 Jahren konnte keine signifikante Verbesserung der Behandlung erzielt werden. Morphologisch entspringen die erwähnten Tumore alle aus den Thyreozyten der Schilddrüse und dedifferenzieren bis zu einem Verlust der Fähigkeit Jod zu speichern wie es der Fall beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom ist. Molekularbiologisch ist dies durch eine Akkumulation von Mutationen in unterschiedlichsten Genen zu erklären. Um den schlechten Verlauf und die schwierige Behandlung des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms besser verstehen zu können, wurde Tumorgewebe von 39 anaplastischen Schilddrüsenkarzinom Patienten mittels zielgerichteter Next-Generation Sequencing untersucht. In 90% der Proben wurden mindestens eine und in 57% Proben mindestens zwei Mutationen der untersuchten Gene gefunden: TP53 (18/30), NF1 (11/30), ALK (6/30), NRAS (4/30), ATRX (3/30), BRAF (2/30), HRAS (2/30), KRAS (1/30). Die Daten bestätigen die genetische Heterogenität im anaplastischen Schilddrüsenkarzinom und legen nahe, dass das anaplastische Schilddrüsenkarzinom möglicherweise nicht als eine einzige Entität behandelt werden sollte. Es könnte daher durchaus sinnvoll sein, Patienten nach der zugrundeliegenden Mutation in Untergruppen zu unterteilen und zielgerichtet für diese Mutationen zu behandeln. Die bereits erwähnten Schilddrüsenkarzinome entstehen alle aus den Thyreozyten der Schilddrüse. Anders verhält es sich beim medullären Schilddrüsenkarzinom, welches sich nicht aus den Thyreozyten, sondern aus den Calcitonin-produzierenden C-Zellen der Schilddrüse entwickelt. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt in 25% der Fälle hereditär im Rahmen einer Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 2 A und B auf. Ursächlich sind Mutationen in den Hotspots des Protoonkogenes RET. Eine Patientin mit klinischen Symptomen einer MEN2A Erkrankung und einer außergewöhnlichen Konstellation eines zuerst aufgetretenen bilateralen Phäochromozytom gefolgt von einem medullären Schilddrüsenkarzinom wurde in dieser Arbeit untersucht. Trotz mehrfacher genetischer Routinediagnostik, nach den Standards des damaligen Zeitpunktes, in den bekannten Hotspots des Protoonkogenes RET konnte keine zugrundeliegende Mutation gefunden werden. Mittels Whole Exomsequencing wurde dennoch eine Mutation außerhalb der Hotspots des Protoonkogene RET (c.1512_1517delGGAGGG, p.505_506del) gefunden. Um die pathogene Eigenschaft dieser Mutation zu untersuchen wurde per Mutagenese diese RET-Variante generiert und in zellbiologischen Experimenten mit RET9 Wildtyp verglichen. Mittels Immunoblotting zeigte sich eine (Auto-)phosphorylierung von RET9, ferner eine verstärkte Aktivierung des MAPK/ERK und PI3K/AKT-Signalwegs in der RET9 p.505_506del verglichen mit RET9 Wildtyp. Ein Luciferase-Assay bestätigte die ERK1/2 Aktivierung. Colony Formation Assay zeigte einen signifikanten Selektions- und Proliferationsvorteil gegenüber RET9 Wildtyp exprimierenden Zellen. Die genetische Analyse der Eltern und Geschwister bestätigte, dass kein weiteres Familienmitglied betroffen ist und diese Mutation de novo entstanden ist. Obwohl bei der molekularen Diagnostik nach den zu dem Zeitpunkt aktuellen Leitlinien vorgegangen wurde, konnte keine RET Mutation gefunden werden. Dieser Fall zeigt, dass die Leitlinien nicht ausreichend waren. Nach Veröffentlich des Fallberichts wurden die Leitlinien angepasst und besagen jetzt, dass bei Patienten mit MEN2 ohne genetischen Befund nach Routinediagnostik die komplette RET Sequenz analysiert werden soll. Schilddrüsenhormone sind wichtig, können aber eventuell in bestimmten Situationen schädlich sein. Studien zeigen, dass eine Hyperthyreose das Tumorwachstum beschleunigt. Der Mechanismus hinter dieser Beobachtung ist noch weitgehend unbekannt. Um dieser Frage nachzugehen wurde in immunkompetenten C57B6(Cg)-Tyrc-2J Mäusen eine Hypothyreose induziert gefolgt von einer intrapulmonalen Injektion von Lewis Lung Cell Carcinoma. Die Tiere wurden anschließend mit T3, T4 und/oder 3,3′,5,5′-Tetraiodothyroacetic acid (Tetrac) behandelt. Mittels in vivo imaging wurde das Tumorwachstum über die Zeit analysiert, sowie das Tumorgewicht am Versuchsende. Die Gabe von T4, nicht T3, führt zu einem signifikanten Anstieg des Tumorgewichts sowie der Biolumineszenz und wurde in Gegenwart des Integrin (αvβ3) Inhibitor Tetrac aufgehoben. Durchflusszyometrische Analysen zeigten keine Änderung der Zusammensetzung von infiltrierenden Immunzellen. Immunhistochemische Analysen der Tumorproben zeigten jedoch eine signifikante Neubildung von Blutgefäßen (CD31+) in T4 behandelten Tieren, welche in Gegenwart von Tetrac nicht beobachtet wurde war. Die generierten Ergebnisse legen nahe, dass der tumorfördernde Effekt ausschließlich von T4, nicht T3, über das Integrin αvβ3 vermittelt wird und wahrscheinlich fördernd auf die Neoangiogenese ist.