Total synthesis and biological evaluation of Zelkovamycin

Krahn, Daniel GND

In this thesis, the first total synthesis, the synthesis of derivatives and the first focused biological evaluation of the natural product Zelkovamycin are described. To this end, this work has been divided into three main parts. In the first section, a conclusive structure assignment of the natural product Zelkovamycin was achieved. For this purpose, a fragmentation-based sequence analysis via mass spectrometry in combination with intense LC-MS- and NMR-analyses were carried out. In addition, a Marfey's analysis was performed to elucidate the complete stereochemical configuration of this natural product. Overall, these structural studies led to a structure revision of Zelkovamycin. The second part of the work describes the total synthesis of Zelkovamycin via a convergent synthesis route. The established synthesis strategy also enabled the generation of in total four Zelkovamycin analogues. In the third part, the first focused biological evaluation of Zelkovamycin was carried out. This evaluation included the investigation of the inhibitory effect of Zelkovamycin on the proteasome (in vitro) and the ubiquitin-proteasome system (in vivo). In addition, it was found that Zelkovamycin displays a so far unknown 'acidifying' effect, most probably caused by an impairment of mitochondrial function.

In dieser Arbeit wird die erste Totalsynthese, die Synthese verschiedener Derivate sowie die erste fokussierte biologische Evaluation des Naturstoffs Zelkovamycin beschrieben. Dabei ist die vorliegende Arbeit in drei wesentliche Teile unterteilt. Im ersten Teil wurde eine vollständige und abschließende Strukturaufklärung des Zelkovamycins durchgeführt. Hierzu wurde eine Fragmentations-basierte Sequenzanalyse mittels Massenspektrometrie sowie intensiver LC-MS- und NMR-Untersuchungen durchgeführt. Diese führten neben der Aufklärung der stereochemischen Eigenschaften durch eine elaborierte Marfey-Analyse zu einer Strukturrevision des Naturstoffs. Im zweiten Teil wurde mittels einer konvergenten Synthesestrategie die Totalsynthese des Naturstoffs durchgeführt. Insgesamt konnten auf diesem Wege, durch Anpassung des Syntheseplans, vier verschieden Zelkovamycin-Derivate synthetisch dargestellt werden. Im dritten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die erste fokussierte biologische Evaluation des Zelkovamycins durchgeführt. Diese beinhaltete z. B. die Messung der Inhibitionswirkung des Zelkovamycins auf das Proteasom (in vitro) sowie auf das Ubiquitin Proteasom-System (in vivo). Des Weiteren konnte ein bisher unbekannter Zelkovamycin-vermittelter „Azidifizierungseffekt“ mit noch ungeklärter molekularer Basis aufgefunden werden, der möglicherweise aufgrund von Änderungen in der mitochondrialen Funktion auftritt.

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Krahn, D., 2020. Totalsynthese und biologische Evaluation des Naturstoffs Zelkovamycin. https://doi.org/10.17185/duepublico/44355
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