Phenotypical characterization of sex-dependent traits in mice models of hyperthyroidism and hypothyroidism

Rakov, Helena

It is well known, that the clinical situation of thyroid dysfunctions (TDs), hyper- and hypothyroidism have an increased preponderance in women than men. In contrast, a sex-specific outcome of hyper- and hypothyroidism has not been characterized yet. Moreover, the prevalence of TDs increase with age, with unknown sex-specific consequences for the cardiovascular system, energy metabolism and behaviour. To mimic the clinical situation, first an in vivo mouse model for chronic hyperthyroidism in male and female mice was established, followed by induction of chronic hyper- and hypothyroidism of both sexes in young, adult and old aged mice. This allowed a comprehensive characterization of the interplay between sex and age on phenotypical traits of TD at different life stages and enabled the analysis of organ-specific thyroid hormone (TH) effects. Metabolic parameters of body weight change, food and water intake, TH serum concentrations, heart rate, body temperature, muscle function and activity were assessed. In young mice a distinct sex impact on TH-dependent alterations was identified for body weight, body temperature, nutrient intake, TH serum concentrations and neuromuscular features. In comparison to adult and old age groups sex-effects were persistent (for body temperature, TH serum concentrations, activity) and exaggerated (for body weight and muscle function), whereas no TH-dependent differences between male and female mice were noted for heart rate at any age. Molecular investigations showed less sex influence on TH-dependent gene expression in heart, whereas in brown adipose tissue and even more significant alterations in liver were detected. Further analysis of a sex and TH-dependent regulation of Claudin-1 in livers of mice indicated relevance in an altered biliary homeostasis and a possible pathophysiological role for TH-dependent change of sex-dependency in cholelithiasis. To conclude, these studies allow a comprehensive analysis of sex influence on phenotypical and molecular traits of hyper- and hypothyroidism at different life stages in mice for the first time and enable the subsequent analysis of the underlying mechanisms in an organ and cell-specific manner. This will help to improve our understanding of possible sex impact on complications of TD in women and men and implicate a sex-specific prevention and treatment of patients.

Schon lange ist eine erhöhte Prävalenz von Frauen für Schilddrüsen- (SD) Funktionsstörungen wie einer Über- oder Unterfunktion bekannt. Allerdings sind die Auswirkungen einer SD-Fehlfunktion im menschlichen Organismus kaum geschlechtsspezifisch charakterisiert. Zudem steigt die Rate an SD-Funktionsstörungen mit dem Alter an und auch hierbei ist bislang nur unzureichend bekannt, ob eine Über- oder Unterfunktion bei älteren Frauen im Vergleich zu Männern ähnliche Konsequenzen hat im Hinblick auf z.B. das kardiovaskuläre System, den Energiestoffwechsel oder das Verhalten. Um diese klinischen Fragestellungen in einem in vivo Mausmodell nachzustellen, wurden zunächst Protokolle für eine chronische Überfunktion in männlichen und weiblichen Tieren etabliert. Im Anschluss erfolgte eine Charakterisierung von geschlechtsspezifischen Eigenschaften einer Über- und Unterfunktion in verschiedenen Lebensabschnitten bei jungen, erwachsenen und alten Mäusen sowie Analysen zur organspezifischen SD-Hormon (SDH) Wirkung. Im Vergleich der jungen Tiere zeigte sich, dass das Geschlecht eine wichtige Rolle bei SDH-abhängigen Veränderungen des Körpergewichts, der Körpertemperatur, der Futter- und Wasseraufnahme, den SDH-Serumkonzentrationen und neuro-muskulären Eigenschaften spielt. Im Vergleich von erwachsenen und älteren Tieren wurde sowohl eine gleichbleibende (für Körpertemperatur, SDH-Serum-konzentrationen, Aktivität) als auch verstärkte (für Körpergewicht, Muskelfunktion) geschlechtsabhängige SDH-Wirkung beobachtet. Interessanterweise ließen sich in allen drei Altersgruppen keine Unterschiede zwischen Männchen und Weibchen in der Herzfrequenz bei einer Über- und Unterfunktion beobachten. In der Analyse der organspezifischen SDH-Wirkung zeigte sich, dass die SDH-abhängige Genexpression im Herzen die geringsten geschlechtsspezifischen Unterschiede aufweist, während im braunen Fettgewebe und noch deutlicher in der Leber ausgeprägte geschlechts- und SDH-spezifische Transkriptänderungen auftraten. In weiteren Analysen konnte eine geschlechts- und SDH-abhängige Regulation von Claudin-1 in der Leber nachgewiesen werden, welche wahrscheinlich eine Relevanz für die Gallensäure Homeostase hat und einen möglichen Pathomechanismus für geschlechtsabhängige Cholelithiasis bei SD-Funktionsstörungen darstellen könnte. Zusammenfassend sind dies die ersten Arbeiten, welche geschlechtsspezifische Aspekte einer SD-Über- oder Unterfunktion in verschiedenen Lebensaltern im Mausmodell abbilden. Diese Ergebnisse dienen als Grundlage, um die molekularen Mechanismen auf organischer und Zellebene zu verstehen. Dies kann helfen, translational zukünftig am Menschen Komorbiditäten einhergehend mir einer SD-Fehlfunktion bei Männern und Frauen besser vorzubeugen und zu therapieren.

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Rakov, Helena: Phenotypical characterization of sex-dependent traits in mice models of hyperthyroidism and hypothyroidism. 2017.

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