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Local proliferation of Ly6C+ monocytes in inflamed tissues and during bacterial infections

Dixit, Akanksha

Blood monocytes are present throughout the body. These cells mediate host antimicrobial defenses and are implicated in almost every inflammatory process. It is accepted that monocytes are non-proliferating myeloid cells and their abundance in peripheral tissues depends on the recruitment from the circulation. However, there is emerging evidence that macrophages can be rescued from cell cycle arrest and actively proliferate during infections to increase population density. These findings may contribute to a novel concept that monocytes are not terminally differentiated cells without the capacity to locally proliferate. However, the proliferation of blood monocytes has not been studied so far and the contribution of recruitment versus local proliferation for the presence of Ly6C+ monocytes in inflamed tissues also needs to be defined.. Furthermore, the function of proliferative monocytes during infection and inflammation is unknown. IL-6 is a pleiotropic cytokine that is known to regulate inflammatory processes and play an essential role during bacterial infections. Role of IL-6 in regulation of monocyte accumulation during bacterial infections is also unknown. This thesis demonstrates the proliferative capacity of recruited Ly6C+ monocytes in a murine model of urinary tract infection and in LPS-induced peritonitis. IL-6 trans-signaling was identified as the key pathway that regulates the proliferation of Ly6C+ monocytes in both inflammatory models. Non-proliferating monocytes phagocytized matured neutrophils, whereas proliferating monocytes critically contribute to the defense against infection. These data reveal the process of monocyte proliferation during bacteria infected tissues and identify IL-6 as the key molecule that regulates this proliferation.

Monozyten vermitteln antimikrobielle Immunantworten und regulieren inflammatorische Prozesse. Es wird angenommen, dass diese Zellen nicht-proliferierende myeloide Zellen sind, dessen Vorkommen im peripherem Gewebe von der Rekrutierung aus dem Blutkreislauf abhängig ist. Weiterhin differenzieren Monozyten nach dem Eintritt in die Gewebe in Makrophagen und es gibt experimentelle Hinweise, dass Makrophagen während einer Infektion proliferieren können, um so ihre Population zu vergrößern. Diese Erkenntnisse stellen das Dogma in Frage, dass Makrophagen terminal differenzierte Zellen sind. Es ist allerdings unbekannt, ob auch Monozyten nach Gewebeeintritt proliferieren können. Diese Proliferation könnte die Menge der Monozyten erhöhen, sodass eine verringerte Rekrutierung von Monozyten notwendig ist. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass rekrutierte Ly6C+ Monozyten im Mausmodell der Blaseninfektion und in der LPS-induzierten Peritonitis proliferative Fähigkeiten besitzen und die proliferierenden Monozyten maßgeblich an der Infektionsabwehr beteiligt sind. Im Gegensatz dazu waren nicht–proliferierende Monozyten in der Lage neutrophile Granulozyten zu phagozytieren, um die Entzündungsreaktion zu verringern. Zuletzt konnte experimentell gezeigt werden, dass das pleiotrope Molekül IL-6 die Proliferation von Ly6C+ Monozyten induziert, welches die bedeutende Rolle dieses Moleküls und der Akkumulation von Monozyten in inflammatorischen Prozessen erklären könnte. Diese Daten zeigen die proliferativen Fähigkeiten von Monozyten während der Blaseninfektion und identifizieren IL-6 als das Schlüsselmolekül, welches ein wichtiger Regulator in diesem Prozess darstellt.

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Dixit, Akanksha: Local proliferation of Ly6C+ monocytes in inflamed tissues and during bacterial infections. 2017.

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