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Modulation intestinaler Entzündungsreaktionen durch die Antigenbeladung dendritischer Zellen über den Oberflächenrezeptor DEC-205

Wadwa, Munisch-Kumar

Morbus Crohn und Kolitis ulcerosa sind zwei die Hauptformen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) im Menschen. Für die Behandlung von CED sind derzeit nur wenige Therapieansätze verfügbar. Die wirksamste Therapieform stellt die Behandlung mit anti-TNF-α Antikörpern dar, allerdings geht dieser Ansatz mit starken Nebenwirkungen einher und führt bei einem Großteil der Patienten nicht zur Verbesserung des klinischen Bildes. Aus diesen Gründen ist es notwendig, neue und spezifischere Therapieansätze für CED zu entwickeln. Der immunologische Toleranzverlust gegenüber Nahrungsantigenen und / oder Antigenen kommensaler Bakterien scheint ein Auslöser für die Entwicklung von CED zu sein. Daher ist ein vielversprechender Ansatz für die Unterbindung dieser Entzündungsprozesse die Induktion immunologischer Toleranz im Darm. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass die spezifische Antigenbeladung unreifer dendritischer Zellen (DCs) über den Oberflächenrezeptor DEC-205 zur Toleranzvermittlung u.a. über die Induktion Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Treg) und damit zur Unterbindung von Entzündungsprozessen in verschiedenen Mausmodellen führt. Ob dieser Ansatz auch für die Toleranzinduktion im Darm genutzt werden kann, ist unklar. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass das Antigen Targeting über DEC-205 zur effizienten Konversion naiver, antigen-spezifischer CD4+ T-Zellen in Foxp3+ Treg im Darm führt. Bemerkenswerterweise konnte über diesen Ansatz die Induktion intestinaler Entzündung in einem neu etablierten Mausmodell unterdrückt werden. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die DEC-205 vermittelte Antigenbeladung zur Modulation der Migration differenzierter, antigen-spezifischer TH1-Zellen führt, die eine wichtige Rolle bei humanen CED spielen. Dieser Ansatz führte in einem TH1-Zell vermittelten Darmentzündungsmodell durch die reduzierte Migration der Effektorzellen in den Darm zu einem deutlichen Schutz vor der Entzündung. Interessanterweise konnte durch das DEC-205 vermittelte Antigen Targeting eine verminderte Expression des Chemokinrezeptors CXCR3 auf den TH1 Zellen beobachtet werden, was zu einer reduzierten Migration der Zellen in den Darm führte. In weiteren Analysen, in denen der Mechanismus hinter diesen Beobachtungen untersucht wurde, konnte gezeigt werden, dass es nach Antigen Targeting über DEC-205 zu einer verstärkten IL-10-Sekretion durch unreife DCs kommt. Bemerkenswerterweise führte die erhöhte IL-10-Expression zur direkten Einschränkung der TH1 Zellmigration in den Darm, da die in vivo Neutralisierung von IL 10 die Aufhebung des DEC-205 vermittelten Schutzes im untersuchten Entzündungsmodell zur Folge hatte. Die Analyse von humanen CED Proben ergab, dass der prozentuale Anteil von CD4+CXCR3+ T-Zellen im Blut der Patienten reduziert, in der entzündeten Darmmukosa allerdings stark erhöht ist. Dies deutet auf eine verstärkte Migration von CD4+CXCR3+ T-Zellen während eines akuten Entzündungsschubes aus der Peripherie in die intestinale Mukosa hin. Interessanterweise wird der systemische Block der Effektorzellmigration derzeit in klinischen Studien als therapeutischer Ansatz für die Behandlung humaner CED untersucht. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit deutlich, dass das Antigen Targeting über DEC-205 zu einem deutlichen Schutz vor intestinaler Entzündung führt. Dieser Schutz wird durch die Modulation der CXCR3-abhängigen Migration von TH1-Zellen in den Darm vermittelt, so dass ein neuer, hochspezifischer Ansatz für die Behandlung von CED identifiziert werden konnte. In diesem Zusammenhang wurde erstmals gezeigt, dass IL-10 in der Lage ist das Migrationsverhalten von Effektorzellen in Entzündungsherde zu beeinflussen und u.a. auf diese Weise anti inflammatorische Funktionen ausübt.

Crohn´s disease and ulcerative colitis are the two major types of inflammatory bowel disease (IBD) in humans. Therapeutic options for IBD to date are rare with anti TNF α medication being most efficacious. However, accompanied by side effects and a significant fraction of non-responders there is need for new, more specific therapies for IBD. The loss of tolerance towards commensal gut bacteria and / or food antigens seems to be an initial event for the manifestation of disease. Therefore, a promising approach for the prevention of IBD is the induction of tolerance in the gut. Antigen targeting to DEC-205 on immature dendritic cells (DCs) was reported to induce tolerance in different experimental disease settings, i.e. by the induction of Foxp3+ regulatory T cells (Treg). However, whether this approach is sufficient to also induce tolerance in the intestine is currently unknown. In the present study it was demonstrated for the first time that antigen-targeting to DEC 205 leads to the efficient conversion of naive, antigen-specific CD4+ T cells into Foxp3+ Treg in the gut. Remarkably, this approach resulted in a significant amelioration of disease in a newly established mouse model of intestinal inflammation. More important, this study provides evidence that targeting antigens to DEC-205 leads to the interference with migratory properties of fully differentiated, antigen specific TH1 effector cells, some of the key mediators of human IBD. In a TH1-cell-mediated mouse model of intestinal inflammation DEC-205-mediated antigen-targeting led to the prevention of inflammation via the reduced migration of TH1 cells into intestinal compartments. Further experiments revealed that the chemokine receptor CXCR3 was down-regulated on TH1 cells with this approach, thereby limiting recruitment of the effector cells into the gut. Further investigations on the mechanism behind these observations showed that antigen-targeting to DEC-205 induces high secretion of anti-inflammatory IL-10 by immature DCs. Strikingly, IL-10 directly interfered with migratory properties of TH1 cells as the in vivo neutralization of IL-10 abolished the protective effect of antigen-targeting to DEC-205 in the examined inflammation model by the significant reduction of TH1 cell migration to the gut. Moreover, analysis of human IBD samples revealed a reduced percentage of CD4+CXCR3+ T cells in peripheral blood but increased numbers of these cells in the inflamed mucosa suggesting a preferential migration of CD4+CXCR3+ T cells from the periphery to the intestinal mucosa during acute inflammation. Interestingly, the systemic block of effector cell migration to the gut is currently under investigation in clinical trials as therapeutic approach for IBD. In summary, the results from the present study clearly show that antigen-targeting to DEC-205 significantly reduces inflammation of the gut in different inflammatory settings. Protection from inflammation was achieved through the impairment of CXCR3 dependent TH1 effector cell migration to the gut, providing a novel, highly specific therapeutic approach for IBD. Importantly, it could be demonstrated for the first time that IL-10 is capable of interfering with migratory abilities of effector T cells to sites of inflammation, thereby mediating its anti-inflammatory properties.

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Wadwa, Munisch-Kumar: Modulation intestinaler Entzündungsreaktionen durch die Antigenbeladung dendritischer Zellen über den Oberflächenrezeptor DEC-205. 2014.

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