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Systematische Entwicklung von GIST-Modellen und Untersuchung von DOG1 bei GIST

Grunewald, Susanne

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren im Gastrointestinaltrakt. Charakteristisch für GIST sind aktivierende Mutationen der Typ-III-Rezeptortyrosinkinasen KIT oder Platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α). Bei etwa 85 % aller Patienten finden sich Mutationen in diesen Genen. Trotz der klinischen Erfolge mit KIT-Inhibitoren entwickeln über 80 % aller Patienten im Verlauf eine Resistenz und versterben an der Erkrankung. Klinisch manifestiert sich die erworbene Resistenz als noduläres Wachstum resistenter Klone, die meist eine sekundäre Mutation von KIT aufweisen. Die Entwicklung von Salvage-Therapien wird durch die große genomische Heterogenität auch innerhalb einzelner Patienten erschwert. In dieser Arbeit konnten durch systematische Kultivierung von Frischtumorgewebe und Selektion bestehender Zelllinien verschiedene einzigartige GIST-Linien etabliert werden. Dazu zählen die erste Neurofibromatose-assoziierte GIST-Linie sowie die erste GIST-Linie mit der klinisch Behandlungsrefraktären KIT D816 Sekundär-Mutation. Zudem wurde ein einzigartiges isogenes Imatinib-Resistenz Modell (in vitro und in vivo) generiert, welches die klinisch relevante, komplexe genomische Heterogenität von GIST und die klonale Evolution resistenter Klone rekapituliert. Mithilfe dieses Modells wird die Entwicklung von Behandlungskombinationen und Dosierungsschemata ermöglicht, die die Ausbildung von resistenten Klonen verhindern oder deutlich verzögern könnten. Überdies wurde erstmals DOG1, einen der wichtigsten immunhistochemischen Marker von GIST in der pathologischen Praxis, funktionell im zellulären Kontext von GIST untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die funktionelle Ausschaltung von DOG1 das Wachstum von GIST in vivo hemmt und somit eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellt.

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) represent the most common mesenchymal malignancy of the gastrointestinal tract and are characterized by activating mutations of the receptor tyrosine kinases KIT or PDGFRA. About 85% of GIST patients have such mutations. Despite the clinical success of KIT-inhibitors 80% of the patients eventually progress and die of their disease. Acquired resistance to KIT-inhibitors typically manifests as nodular outgrowth of GIST clones that harbor secondary KIT-mutations. Development of salvage therapies is complicated by a marked genomic heterogeneity of secondary mutations even within single patients. In this project different unique GIST-lines were established by systematic cultivation of fresh tumor tissues and systematic selection of an existing cell line. This includes the first neurofibromatosis-associated GIST line worldwide and the first GIST line harboring the clinically important secondary KIT mutation D816. Moreover, a unique isogenic model of Imatinib-resistance was generated (in vitro and in vivo). This model recapitulates the clinical complexity of genomic heterogeneity and clonal evolution. This may help to develop treatment combinations and schedules that may avoid or delay acquired resistance. Furthermore the functional relevance of DOG1, one of the most pathologically important immunohistochemical marker of GIST, was proven for the first time. This project has shown that the functional inhibition of DOG1 leads to a delayed tumor growth in vivo therefore DOG1 could be a potential therapeutic target in GIST.

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Zitierform:

Grunewald, Susanne: Systematische Entwicklung von GIST-Modellen und Untersuchung von DOG1 bei GIST. 2014.

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