Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren im Gastrointestinaltrakt. Charakteristisch für GIST sind aktivierende Mutationen der Typ-III-Rezeptortyrosinkinasen KIT oder Platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α). Bei etwa 85 % aller Patienten finden sich Mutationen in diesen Genen. Trotz der klinischen Erfolge mit KIT-Inhibitoren entwickeln über 80 % aller Patienten im Verlauf eine Resistenz und versterben an der Erkrankung. Klinisch manifestiert sich die erworbene Resistenz als noduläres Wachstum resistenter Klone, die meist eine sekundäre Mutation von KIT aufweisen. Die Entwicklung von Salvage-Therapien wird durch die große genomische Heterogenität auch innerhalb einzelner Patienten erschwert. In dieser Arbeit konnten durch systematische Kultivierung von Frischtumorgewebe und Selektion bestehender Zelllinien verschiedene einzigartige GIST-Linien etabliert werden. Dazu zählen die erste Neurofibromatose-assoziierte GIST-Linie sowie die erste GIST-Linie mit der klinisch Behandlungsrefraktären KIT D816 Sekundär-Mutation. Zudem wurde ein einzigartiges isogenes Imatinib-Resistenz Modell (in vitro und in vivo) generiert, welches die klinisch relevante, komplexe genomische Heterogenität von GIST und die klonale Evolution resistenter Klone rekapituliert. Mithilfe dieses Modells wird die Entwicklung von Behandlungskombinationen und Dosierungsschemata ermöglicht, die die Ausbildung von resistenten Klonen verhindern oder deutlich verzögern könnten. Überdies wurde erstmals DOG1, einen der wichtigsten immunhistochemischen Marker von GIST in der pathologischen Praxis, funktionell im zellulären Kontext von GIST untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die funktionelle Ausschaltung von DOG1 das Wachstum von GIST in vivo hemmt und somit eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellt.