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Development and chemical synthesis of natural product-derived and rationally designed small molecule probes for plant biology research

Oeljeklaus, Julian

During this PhD project, syntheses of small molecule modulators for functional chemical biological investigations in plants were accomplished. Two different approaches were thereby followed to decipher root growth biology in the model plant Arabidopsis thaliana. In this context, the first total synthesis of the natural product Rotihibin A was successfully achieved. After confirmation of the reported bioactivity via bioassays using living plants, a whole set of Rotihibin A derivatives for structure-activity relationship studies was synthesized by the developed synthetic route. In these studies, several structural features with a critical role for bioactivity could be revealed. In a second project, a focused library of derivatives of the Brevicompanine natural product family was successfully generated. The biological evaluation of this compound revealed root growth inhibition properties reminiscent of cytokines. The determined structure-activity relationships then allowed the generation of a series of first photoaffinity- and alkyne-tagged Brevicompanine-derived probes for target identification experiments. In the second approach, activity-based probes were synthesized to expand the scope of ABPP approaches in plants. To this end, diverse acyl-phosphate probes with different reporter groups were successfully synthesized. These acyl phosphate probes were utilized to launch a new approach to explore the ATP-binding proteome of the model plant Arabidopsis thaliana.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden chemische Synthesen von niedermolekularen Modulatoren zur Durchführung von chemisch-biologischen Ansätzen in Pflanzen entwickelt. In diesem Zusammenhang wurde eine erste erfolgreiche Totalsynthese des Naturstoffes Rotihibin A realisiert. Nachdem die beschriebene Bioaktivität in Bioassays reproduziert werden konnte, wurde eine kleine Substanzbibliothek von Rotihibin A-Derivaten für Struktur-Wirkungsuntersuchungen unter Verwendung der vorher etablierten Synthese generiert. In diesen Untersuchungen konnten mehrere strukturelle Eigenschaften des Naturstoffes identifiziert werden, die essentiell für den Erhalt der Bioaktivität sind. Ergänzend hierzu wurde des Weiteren eine Synthese einer fokussierten Bibliothek von Derivaten der Brevicompanin-Naturstoffklasse durchgeführt. Die biologische Evaluierung dieser so erstellten Verbindungsbibliothek zeigte, dass diese Verbindungen über Wurzelwachstums-hemmende Eigenschaften verfügen. Die gewonnen Struktur-Wirkungsbeziehungen konnten direkt in der Generierung von Photoaffinitäts- und Alkin modifizierten Brevicompanin-Derivaten für die Zielproteinidentifizierung umgesetzt werden. In einem zweiten aktivitäts-basierten Ansatz wurden neuartige molekulare Sonden für die aktivitäts-basierte Proteinprofilierung in Pflanzen synthetisiert. Diese neu synthetisierten Acyl-Phosphat-Sonden wurden dann dazu benutzt, einen neuen chemisch-biologischen Ansatz zu entwickeln, um das ATP-bindene Proteom der Modellpflanze Arabidopsis thaliana zu untersuchen.

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Oeljeklaus, Julian: Development and chemical synthesis of natural product-derived and rationally designed small molecule probes for plant biology research. 2018.

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