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Untersuchungen zur ortsaufgelösten Zinkverteilung in Mammakarzinomen und der Korrelation zum Tumortyp und zu histologischen Prognosefaktoren

Riesop, David

Das essentielle Element Zink fungiert in annähernd 3000 Proteinen als katalytisch aktive oder strukturgebende Komponente und ist an vielen physiologisch bedeutsamen Reaktionen im humanen Organismus beteiligt [MARET 2009]. Des Weiteren wurden mehr als 2000 Transkriptionsfaktoren entdeckt, die an der Genexpression beteiligt sind und das Zink zur Ausbildung ihrer Struktur sowie zur Bindung an die DNA benötigen [PRASAD 1998]. Aufgrund seiner großen Abundanz im humanen Organismus wird seit den 1980-iger Jahren mittels analytische Methoden der Frage nachgegangen, ob und wenn ja, in welchem Ausmaß das Element einen Einfluss auf die Karzinogenes des Mammakarzinoms besitzt. In diesem Zusammenhang fungiert das Zink in unterschiedlichen Proteinen. So schützt es, gebunden an einem Kofaktor der Superoxiddismutase (SOD), Zellen vor der Bildung freier Sauerstoffradikale, welche die Karzinogenese induzieren können. Außerdem wird es im p53 Tumorsuppressorgen für die Bindung an die DNA benötigt und besitzt eine strukturgebende Funktion. Durch die Beschädigung der DNA oder anderen onkogenen Stresssignalen, aktiviert p53 die Transkription von Genen, die an der DNA-Reparatur, dem Telomer-Abbau oder der Apoptose beteiligt sind. Entscheidend für die Funktion dieser Proteine ist die zelluläre Zinkkonzentration, welche durch die Homöostase gesteuert wird. Eine zu niedrige oder zu hohe Zinkkonzentration führt zur Ausbildung einer inkorrekten Tertiärstruktur des p53 wodurch es seine biochemische Funktion vollständig verliert [LOH 2010]. Die analytischen Untersuchungen der Mammakarzinome in Bezug zur Zinkkonzentration erfolgten ausschließlich als Vergleichsmessungen zwischen dem Tumorgewebe und dem umliegenden krebszellenfreien Gewebe. Die Differenzierung dieser erfolgte mittels histopathologischer Untersuchung. Bis zum heutigen Zeitpunkt wurden, nach Wissen des Autors, neben den Gesamtmetallanalysen lediglich drei ortsaufgelöste Untersuchungen durchgeführt, in denen die Messwerte mit den H&E gefärbten Gewebeschnitten korreliert wurden [FARQUHARSON et al. 2008, 2009; DA SILVA et al. 2012]. Die Ergebnisse der ausschließlich röntgenspektroskopischen Analysemethoden wiesen jedoch aufgrund unterschiedlicher Probenvorbereitungen und der Verwendung verschiedener Karzinomtypen enorme Variationen auf. Das Ziel dieser Arbeit ist die ortsaufgelöste Bestimmung der Zinkkonzentration mittels LA-ICP-MS in klassifizierten Mammakarzinomen. Die Brustkrebsgewebe werden durch histologische und immunhistochemische Untersuchungen nach ihrer lobulären oder duktalen Differenzierung und dem histopathologischen Malignitätsgrad gruppiert. Anschließend soll eine Korrelationsanalyse der Elementkonturplots mit den H&E gefärbten Gewebeschnitten zeigen, ob in den Krebszellbereichen der unterschiedlichen Karzinome eine Erhöhung oder Erniedrigung der Zinkkonzentration zu verzeichnen ist. Die eingesetzte massenspektrometrische Analysemethode wird zwar bereits seit etwa einem Jahrzenten zur ortsaufgelösten Elementdetektion in organischen Proben eingesetzt, findet jedoch erstmalig Anwendung in der Untersuchung von Mammakarzinomen. Des Weiteren ist zu erwähnen, dass durch die strukturierte Korrelationsanalyse mit den klassifizierten Mammakarzinomen neue Einblicke in die Karzinogese gewonnen werden können. Der gewählte Untersuchungsansatz ist bisher einmalig. Zur Bestätigung der massenspektrometrisch ermittelten Messergebnisse wird als Komplementärmethode ein Röntgenfluoreszenzspektroskop für die Analyse der Parallelschnitte eingesetzt. Da die Anregung der Probe in Gegensatz zu bereits erfolgten ortsaufgelösten Elementdetektionen nicht mit Synchrotron- sondern mit Röntgenstrahlung erfolgt, wird diese Untersuchung als Machbarkeitsstudie betrachtet. Außerdem soll, aufgrund der Vakanz einer kommerziell computergestützten Datenauswertung, eine eigenständig fungierende Software zur Auswertung der ortsaufgelösten Elementinformationen entwickelt und in den Routineprozess implementiert werden.

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Zitierform:

Riesop, David: Untersuchungen zur ortsaufgelösten Zinkverteilung in Mammakarzinomen und der Korrelation zum Tumortyp und zu histologischen Prognosefaktoren. 2013.

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