Deregulation von microRNA und Mutationen des Tumorsuppressorgens CYLD im Hodgkin Lymphom

Schmidt, Annette

In der vorliegenden Arbeit wurden neue Erkenntnisse über pathogenetische Mechanismen des Hodgkin-Lymphoms (HL) gewonnen. Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Deregulation von microRNA (miRNA) im Hodgkin-Lymphom und ihrer möglichen Bedeutung für die Erkrankung. Durch die Etablierung eines sensitiven Protokolls für die Extraktion und Amplifikation von miRNA aus mikrodissektierten malignen Tumorzellen konnten erstmalig vergleichende Analysen der MiRnome von verschiedenen HL-Subtypen, sowie ihren Vorläuferzellen, den Keimzentrums-B-Zellen (Germinal Center B cells, GCB), durchgeführt werden. Die Analysen zeigten, dass sämtliche HL-Fälle und HL-Zelllinien eine spezifische miRNA-Signatur aufweisen, die sie von GCB unterscheidet. Desweiteren zeigte sich, dass sich verschiedene HL-Subtypen anhand der differentiellen Expression weniger miRNAs unterscheiden lassen, was in Zukunft eine Rolle in der Diagnostik spielen könnte.
Der zweite Teil der Arbeit behandelt die Mutationsanalyse des Tumorsuppressorgens CYLD in HL-Zelllinien und Primärfällen. Es wurde gezeigt, dass die HL-Zelllinie KM-H2 eine destruktive Mutation im CYLD-Gen aufweist, die zum Verlust der Deubiquitinierungsfunktion des Proteins führt. Jedoch konnte die genetische Läsion weder in weiteren HL-Zelllinien, noch in mikrodissektierten malignen Tumorzellen aus Primärfällen gefunden werden. Dies läßt darauf schließen, dass inaktivierende CYLD-Mutationen keine tragende Rolle in der Pathogenese des HL spielen.

In the present work, new additional knowledge on pathogenetic mechanisms in Hodgkin Lymphoma (HL) could be gained.
The first part of the thesis deals with the deregulation of microRNA (miRNA)expression in Hodgkin lymphoma and its possible implication in the pathogenesis of the disease. By establishing a robust and sensitive method for the extraction and preamplification of miRNA from microdissected malignant tumor cells it was possible to conduct comparative miRnome analyses of different HL subtypes and their precursor cells, germinal center B cells (GCB).
The analyses revealed a specific miRNA signature that was exhibited by all HL-cell lines and primary cases and clearly distincts them from GCB. Moreover, it was shown that different HL-Subtypes can be distinguished by the differential expression of a few miRNAs, which might be useful for future diagnostic procedures.
The second part deals with the mutation analyses of the tumorsupressorgene CYLD in HL cell lines and primary cases. The cell line KM-H2 harbors a destructive mutation in the CYLD gene, leading to the loss of the deubiquitnating function in the CYLD protein. However, the mutation was not identified in any other HL cell line or microdissected malignant tumor cells obtained from primary cases. Thus, we conclude that CYLD mutations to not play a major role in teh pathogenesis of HL.

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Schmidt, Annette: Deregulation von microRNA und Mutationen des Tumorsuppressorgens CYLD im Hodgkin Lymphom. 2011.

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