Die Bedeutung von Antioxidans-assoziierten mitochondrialen Transportsystemen als Ansatzpunkte für die Überwindung Hypoxie-vermittelter Strahlenresistenz von Krebszellen
Anpassungsprozesse an ein nachteiliges Tumormikromilieu treiben die Selektion chemo- und strahlenresistenter Krebszellen in soliden Tumoren voran. Daher ist die Untersuchung molekularer Determinanten, die Strahlenresistenz vermitteln und potenzielle therapeutische Schwachstellen aufdecken, eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der zukünftigen Krebstherapien. Frühere Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Krebszellen, die chronisch-zyklischer Hypoxie ausgesetzt sind, aufgrund der metabolischen Reprogrammierung eine erhöhte Strahlenresistenz aufweisen, was eine Erhöhung der zellulären Antioxidantien-Abwehr mit sich bringt.
In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Beteiligung von Antioxidantien-assoziierten mitochondrialen Transportsystemen (Carrier der SLC25 Familie) an der Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase während Adaptation von Krebszellen an akute oder chronisch-zyklische Hypoxie und damit assoziierte Strahlenresistenz untersucht.
Die Ergebnisse zeigten eine Doppelrolle von SLC25A1 und SLC25A10 bei der Unterstützung der Redoxhomöostase und des mitochondrialen Metabolismus von Krebszellen. Die Carrier unterstützten die erhöhte Strahlenresistenz von Krebszellen mit Toleranz gegenüber chronisch-zyklischer Hypoxie durch unterschiedliche Mechanismen. Während SLC25A1 das Redoxgleichgewicht durch Regulierung der mitochondrialen Glutathion (GSH)-Regeneration über NADPH aufrechterhielt, verlangsamte seine Hemmung zusätzlich die Reparatur von durch ionisierende Strahlung induzierten DNA-Schäden, die mit der Akkumulation des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG) verbunden waren. Im Gegensatz dazu war SLC25A10 am Transport von GSH in die Mitochondrien beteiligt, und die Proteinexpression korrelierte mit hypoxischen Regionen innerhalb von Xenotransplantat-Tumoren in athymischen Mäusen. Die Hemmung von SLC25A10 induzierte zudem eine Wachstumsverzögerung von strahlenresistenten Xenotransplantat-Tumoren aus durch chronisch-zyklische Hypoxie selektionierten Zellen.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit neue Mechanismen der Hypoxie-induzierten Therapieresistenz mit potenzieller klinischer Relevanz für das Patientenüberleben und deuten eine neue Strategie für therapeutische Interventionen in soliden Tumoren mit hypoxischen Zellfraktionen an.
Adaptation processes to an adverse tumor microenvironment drive selection of chemo- and radioresistant cancer cells in solid tumors. Therefore, exploring molecular determinants which mediate radioresistance and uncovering potential therapeutic vulnerabilities represent a promising strategy to improve anticancer therapies in the future. Previous findings of our group suggested that cancer cells exposed to chronic-cycling hypoxia display increased radioresistance due to metabolic reprogramming, involving an increase of the cellular antioxidant defense.
In the present doctoral thesis, the involvement of antioxidant-associated mitochondrial transport systems (carriers of the SLC25 family) in maintenance of redox homeostasis during adaptation of cancer cells to acute or chronic-cycling hypoxia and associated radioresistance was examined.
These findings revealed a dual role of SLC25A1 as well as SLC25A10 in supporting both, redox homeostasis and mitochondrial metabolism of cancer cells. Of note, the carriers contributed to enhanced radioresistance of cancer cells with tolerance to chronic-cycling hypoxia by distinctive mechanisms. Whereas SLC25A1 sustained redox balance by regulating mitochondrial glutathione (GSH) regeneration via NADPH, its inhibition additionally slowed repair of DNA damage induced by ionizing radiation, which was associated with accumulation of the oncometabolite 2-hydroxyglutarate (2HG). In contrast, SLC25A10 was involved in the transport of GSH into the mitochondria and its protein expression correlated with hypoxic regions within xenograft tumors in athymic mice. Inhibition of SLC25A10 efficiently induced growth retardation of radioresistant xenograft tumors from chronic-cycling hypoxia-selected cells.
Taken together, the findings of this thesis reveal novel mechanisms of hypoxia-induced therapy resistance with potential clinical relevance regarding patient survival and propose a novel strategy for therapeutic interventions in solid tumors with hypoxic cell fractions.