PT Unknown
AU Hlouschek Dr. med., J
TI Bedeutung von Antioxidans-assoziierten mitochondrialen Transportsystemen als Ansatzpunkte für die Überwindung Hypoxie-vermittelter Strahlenresistenz von Krebszellen
PD 07
PY 2022
DI 10.17185/duepublico/75986
LA de
AB Anpassungsprozesse an ein nachteiliges Tumormikromilieu treiben die Selektion chemo- und strahlenresistenter Krebszellen in soliden Tumoren voran. Daher ist die Untersuchung molekularer Determinanten, die Strahlenresistenz vermitteln und potenzielle therapeutische Schwachstellen aufdecken, eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der zukünftigen Krebstherapien. Frühere Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Krebszellen, die chronisch-zyklischer Hypoxie ausgesetzt sind, aufgrund der metabolischen Reprogrammierung eine erhöhte Strahlenresistenz aufweisen, was eine Erhöhung der zellulären Antioxidantien-Abwehr mit sich bringt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Beteiligung von Antioxidantien-assoziierten mitochondrialen Transportsystemen (Carrier der SLC25 Familie) an der Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase während Adaptation von Krebszellen an akute oder chronisch-zyklische Hypoxie und damit assoziierte Strahlenresistenz untersucht. Die Ergebnisse zeigten eine Doppelrolle von SLC25A1 und SLC25A10 bei der Unterstützung der Redoxhomöostase und des mitochondrialen Metabolismus von Krebszellen. Die Carrier unterstützten die erhöhte Strahlenresistenz von Krebszellen mit Toleranz gegenüber chronisch-zyklischer Hypoxie durch unterschiedliche Mechanismen. Während SLC25A1 das Redoxgleichgewicht durch Regulierung der mitochondrialen Glutathion (GSH)-Regeneration über NADPH aufrechterhielt, verlangsamte seine Hemmung zusätzlich die Reparatur von durch ionisierende Strahlung induzierten DNA-Schäden, die mit der Akkumulation des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG) verbunden waren. Im Gegensatz dazu war SLC25A10 am Transport von GSH in die Mitochondrien beteiligt, und die Proteinexpression korrelierte mit hypoxischen Regionen innerhalb von Xenotransplantat-Tumoren in athymischen Mäusen. Die Hemmung von SLC25A10 induzierte zudem eine Wachstumsverzögerung von strahlenresistenten Xenotransplantat-Tumoren aus durch chronisch-zyklische Hypoxie selektionierten Zellen. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit neue Mechanismen der Hypoxie-induzierten Therapieresistenz mit potenzieller klinischer Relevanz für das Patientenüberleben und deuten eine neue Strategie für therapeutische Interventionen in soliden Tumoren mit hypoxischen Zellfraktionen an.
ER