@PhdThesis{duepublico_mods_00075986,
  author = 	{Hlouschek Dr. med., Julian Alexander},
  title = 	{Bedeutung von Antioxidans-assoziierten mitochondrialen Transportsystemen als Ansatzpunkte f{\"u}r die {\"U}berwindung Hypoxie-vermittelter Strahlenresistenz von Krebszellen},
  year = 	{2022},
  month = 	{Jul},
  day = 	{04},
  abstract = 	{Anpassungsprozesse an ein nachteiliges Tumormikromilieu treiben die Selektion chemo- und strahlenresistenter Krebszellen in soliden Tumoren voran. Daher ist die Untersuchung molekularer Determinanten, die Strahlenresistenz vermitteln und potenzielle therapeutische Schwachstellen aufdecken, eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der zuk{\"u}nftigen Krebstherapien. Fr{\"u}here Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Krebszellen, die chronisch-zyklischer Hypoxie ausgesetzt sind, aufgrund der metabolischen Reprogrammierung eine erh{\"o}hte Strahlenresistenz aufweisen, was eine Erh{\"o}hung der zellul{\"a}ren Antioxidantien-Abwehr mit sich bringt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Beteiligung von Antioxidantien-assoziierten mitochondrialen Transportsystemen (Carrier der SLC25 Familie) an der Aufrechterhaltung der Redoxhom{\"o}ostase w{\"a}hrend Adaptation von Krebszellen an akute oder chronisch-zyklische Hypoxie und damit assoziierte Strahlenresistenz untersucht. Die Ergebnisse zeigten eine Doppelrolle von SLC25A1 und SLC25A10 bei der Unterst{\"u}tzung der Redoxhom{\"o}ostase und des mitochondrialen Metabolismus von Krebszellen. Die Carrier unterst{\"u}tzten die erh{\"o}hte Strahlenresistenz von Krebszellen mit Toleranz gegen{\"u}ber chronisch-zyklischer Hypoxie durch unterschiedliche Mechanismen. W{\"a}hrend SLC25A1 das Redoxgleichgewicht durch Regulierung der mitochondrialen Glutathion (GSH)-Regeneration {\"u}ber NADPH aufrechterhielt, verlangsamte seine Hemmung zus{\"a}tzlich die Reparatur von durch ionisierende Strahlung induzierten DNA-Sch{\"a}den, die mit der Akkumulation des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG) verbunden waren. Im Gegensatz dazu war SLC25A10 am Transport von GSH in die Mitochondrien beteiligt, und die Proteinexpression korrelierte mit hypoxischen Regionen innerhalb von Xenotransplantat-Tumoren in athymischen M{\"a}usen. Die Hemmung von SLC25A10 induzierte zudem eine Wachstumsverz{\"o}gerung von strahlenresistenten Xenotransplantat-Tumoren aus durch chronisch-zyklische Hypoxie selektionierten Zellen. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit neue Mechanismen der Hypoxie-induzierten Therapieresistenz mit potenzieller klinischer Relevanz f{\"u}r das Patienten{\"u}berleben und deuten eine neue Strategie f{\"u}r therapeutische Interventionen in soliden Tumoren mit hypoxischen Zellfraktionen an.},
  doi = 	{10.17185/duepublico/75986},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00075986},
  url = 	{https://doi.org/10.17185/duepublico/75986},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00075728/Diss_Hlouschek.pdf:PDF},
  language = 	{de}
}