Analyse der Entwicklung, Zusammensetzung und Dynamik humaner splenischer Marginalzonen-B-Zellen im Altersverlauf

In der vorliegenden Dissertationsschrift konnten Erkenntnisse zur Immunreifung, Funktionsweise und Immunalterung des B-Zell-Gedächtnisses gewonnen werden.
Humane sMZ-B-Zellen haben essenzielle Funktionen in der Abwehr bakterieller Infektionen, jedoch ist der Mechanismus ihrer Entstehung umstritten. Gedächtnis-B-Zellen aus PB und Milz sind häufig mit sMZ-B-Zellen klonal verwandt und Klonmitglieder sind zufällig durchmischt. Das sind Argumente für eine gemeinsame Herkunft aus GC-Reaktionen. Eine Anreicherung von Gensignaturen in sMZ-B-Zellen, die mit NOTCH-Signaltransduktion, B-Zell-Gedächtnis und Zellaktivierung assoziiert sind, suggerieren einen möglichen Entstehungsmechanismus humaner sMZ-B-Zellen: CD21+ B-Zellen aus PB und Milz induzieren CD21high Expression in Folge von DLL1- NOTCH2-Interaktion, im Einklang mit der Idee einer Umprogrammierung humaner Gedächtnis-B-Zellen in prä-aktivierte sMZ-B-Zellen. Funktionelle Unterschiede zwischen CD21+ und prä-aktivierten CD21high B-Zell-Populationen wurden validiert. Einzel-Zell-Unter-suchungen von sMZ-B-Zellen suggerieren eine heterogene, sich mit dem Alter verändernde Zusammensetzung aus Subpopulationen, die molekular und phänotypisch unterscheidbar sind. Histologische Untersuchungen enthüllen eine frühkindliche Reifung des Mikromilieus der sMZ. Unterschiede im Ig-Mutations-status, Fehlen von IgA- und IgG-Expression und differenzielle Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren durch kindliche sMZ-B-Zellen könnten funktionelle Unterschiede zu adulten sMZ-B-Zellen erklären.
Die Ergebnisse dieser Arbeit bedeuten in wenigen Worten: Humane Gedächtnis-B-Zellen aus PB werden systematisch in der Milz archiviert, konserviert und expandiert. Mitglieder des Gedächtnis-B-Zell-Archivs werden zufällig DLL1-abhängig zu sMZ-B-Zellen umprogrammiert. Immunreifung kindlicher sMZ-B-Zellen ist abhängig von GC-Erfahrung und der Reifung des Mikromilieus in der sMZ. Kontinuierliche altersabhängige Reduktion der klonalen Diversität und Entkopplung von IgM- und klassengewechselten Klonen können Ursachen für Immunalterung des B-Zell-Systems sein.

Human sMZ B cells protect from systemic bacterial infections, however, their developmental origin is debated.
Human memory B cells from PB and spleen and sMZ B cells are often clonally related but clone members lack intraclonal hierarchical patterns, which supports the GC-dependent origin of human sMZ B cells. Molecular analysis revealed an enrichment of NOTCH2-signaling, immune cell activation and immune memory signatures among adult sMZ B cells. These data suggest a mechanism of human sMZ B cell development: Signaling via the DLL1-NOTCH2-pathway induces CD21high expression in memory B cells from PB and spleen, which is associated with a primed state. Indeed, human CD21high B cells respond faster and more vigorously to various types of stimulation than CD21+ B cells from PB and spleen. In addition, the composition of human sMZ B cells is heterogeneous and changes with age, as single-cell-analyses revealed. Subsets of sMZ B cells are distinguishable through Ig-mutation levels, gene expression and phenotypical markers. In this study, histological analyses indicate an immature sMZ microenvironment in infants, and flow cytometry shows an altered expression of adhesion molecules and chemokine receptors in sMZ B cells, which might contribute to impaired immune responses against blood-borne pathogens and TI-antigens.
In brief, human memory B cells circulate via the PB and are comprehensively archived in the spleen. MBCs in the splenic archive are systematically preserved and a stochastic selection of MBCs is reprogrammed to sMZ B cells via a DLL1- NOTCH2-dependent pathway. CD21high expressing sMZ B cells are in a primed state and upon reactivation, Ig-diversification, class-switching, and recirculation contribute to immune adaptation and systemic protection. Maturation of infant sMZ B cells depends on GC-experience and the sMZ microenvironment, whereas clonal outgrowth and uncoupling of IgM- and class-switched clones might contribute to immune aging.

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