PT Unknown
AU Kibler, A
TI Analyse der Entwicklung, Zusammensetzung und Dynamik humaner splenischer Marginalzonen-B-Zellen im Altersverlauf
PD 07
PY 2021
DI 10.17185/duepublico/74429
LA de
AB In der vorliegenden Dissertationsschrift konnten Erkenntnisse zur Immunreifung, Funktionsweise und Immunalterung des B-Zell-Gedächtnisses gewonnen werden. Humane sMZ-B-Zellen haben essenzielle Funktionen in der Abwehr bakterieller Infektionen, jedoch ist der Mechanismus ihrer Entstehung umstritten. Gedächtnis-B-Zellen aus PB und Milz sind häufig mit sMZ-B-Zellen klonal verwandt und Klonmitglieder sind zufällig durchmischt. Das sind Argumente für eine gemeinsame Herkunft aus GC-Reaktionen. Eine Anreicherung von Gensignaturen in sMZ-B-Zellen, die mit NOTCH-Signaltransduktion, B-Zell-Gedächtnis und Zellaktivierung assoziiert sind, suggerieren einen möglichen Entstehungsmechanismus humaner sMZ-B-Zellen: CD21+ B-Zellen aus PB und Milz induzieren CD21high Expression in Folge von DLL1- NOTCH2-Interaktion, im Einklang mit der Idee einer Umprogrammierung humaner Gedächtnis-B-Zellen in prä-aktivierte sMZ-B-Zellen. Funktionelle Unterschiede zwischen CD21+ und prä-aktivierten CD21high B-Zell-Populationen wurden validiert. Einzel-Zell-Unter-suchungen von sMZ-B-Zellen suggerieren eine heterogene, sich mit dem Alter verändernde Zusammensetzung aus Subpopulationen, die molekular und phänotypisch unterscheidbar sind. Histologische Untersuchungen enthüllen eine frühkindliche Reifung des Mikromilieus der sMZ. Unterschiede im Ig-Mutations-status, Fehlen von IgA- und IgG-Expression und differenzielle Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren durch kindliche sMZ-B-Zellen könnten funktionelle Unterschiede zu adulten sMZ-B-Zellen erklären. Die Ergebnisse dieser Arbeit bedeuten in wenigen Worten: Humane Gedächtnis-B-Zellen aus PB werden systematisch in der Milz archiviert, konserviert und expandiert. Mitglieder des Gedächtnis-B-Zell-Archivs werden zufällig DLL1-abhängig zu sMZ-B-Zellen umprogrammiert. Immunreifung kindlicher sMZ-B-Zellen ist abhängig von GC-Erfahrung und der Reifung des Mikromilieus in der sMZ. Kontinuierliche altersabhängige Reduktion der klonalen Diversität und Entkopplung von IgM- und klassengewechselten Klonen können Ursachen für Immunalterung des B-Zell-Systems sein.
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