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Bedeutung von DNA-Reparaturprozessen für die Zytostatika-Resistenz menschlicher Leukämie-Zellen

Papewalis, Claudia

In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Bedeutung DNA-Reparaturprozesse für die Empfindlichkeit humaner Tumorzellen gegenüber DNA-reaktiven Chemotherapeutika haben. Dazu wurden zunächst zwei Analyseverfahren etabliert, die eine quantitative Bestimmung der DNA-Reparaturkapazität auf der Ebene einzelner Zellen erlaubten: die immunzytochemische Analyse (ICA) zur Messung spezifischer DNA-Alkylierungsprodukte und die Einzelzell-Gelelektrophorese (?Comet Assay?) zur Bestimmung Reparatur-induzierter DNA-Strangbrüche. Funktionelle Messungen an humanen Normal-Lymphozyten, die ex vivo mit einem Standard-Alkylanz (EtNU) behandelt wurden, wiesen auf eine nur geringe inter-zelluläre aber eine große inter-individuelle Varianz der DNA-Reparaturkapazität hin. Der Beitrag spezifischer Mechanismen bei der Prozessierung von EtNU-induzierten DNA-Läsionen wurde durch die funktionelle Blockierung einzelner Reparaturwege ermittelt. Als Untersuchungsmodell einer malignen Erkrankung, bei der die Resistenzentwicklung gegen Alkylantien ein großes klinisches Problem darstellt, wurde die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) gewählt. Homogene Populationen monoklonaler primärer Tumorzellen sind aus dem peripheren Blut von Patienten als CLL-Lymphozyten verfügbar. Auch hier fand sich, ähnlich wie bei normalen Lymphozyten, eine große Bandbreite individueller Reparaturkapazitäten, sowohl für initiale DNA-Alkylierungsschäden als auch für die Prozessierung von sekundären Strangbrüchen. Extreme individuelle Unterschiede im relativen Beitrag einzelner Reparaturwege weisen aber auf einen Verlust von stringenter Regulation in diesem komplexen Netzwerk bei Tumorzellen hin. Die Analyse dieser Daten mit parallel durchgeführten Zytotoxizitätsbestimmungen zeigte, daß die Reparatur-Halbwertszeiten für DNA-Läsionen bei CLL-Lymphozyten signifikant korrelieren mit deren in vitro-Chemosensitivität gegenüber einer Reihe von Alkylantien, die unterschiedliche Muster von DNA-Schäden induzieren. Dieser Befund legt einen kausalen Zusammenhang zwischen zellulärer Reparaturkapazität und dem Chemoresistenzprofil von Tumorzellen nahe.

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Papewalis, Claudia: Bedeutung von DNA-Reparaturprozessen für die Zytostatika-Resistenz menschlicher Leukämie-Zellen.

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