@PhdThesis{duepublico_mods_00000745,
  author = 	{Papewalis, Claudia},
  title = 	{Bedeutung von DNA-Reparaturprozessen f{\"u}r die Zytostatika-Resistenz menschlicher Leuk{\"a}mie-Zellen},
  keywords = 	{DNA-Reparatur; chronisch-lymphatische Leuk{\"a}mie; CLL; Chemotherapie-Resistenz; N-Ethyl-N-Nitrosoharnstoff; BCNU},
  abstract = 	{In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Bedeutung DNA-Reparaturprozesse f{\"u}r die Empfindlichkeit humaner Tumorzellen gegen{\"u}ber DNA-reaktiven Chemotherapeutika haben. Dazu wurden zun{\"a}chst zwei Analyseverfahren etabliert, die eine quantitative Bestimmung der DNA-Reparaturkapazit{\"a}t auf der Ebene einzelner Zellen erlaubten: die immunzytochemische Analyse (ICA) zur Messung spezifischer DNA-Alkylierungsprodukte und die Einzelzell-Gelelektrophorese (?Comet Assay?) zur Bestimmung Reparatur-induzierter DNA-Strangbr{\"u}che.Funktionelle Messungen an humanen Normal-Lymphozyten, die ex vivo mit einem Standard-Alkylanz (EtNU) behandelt wurden, wiesen auf eine nur geringe inter-zellul{\"a}re aber eine gro{\ss}e inter-individuelle Varianz der DNA-Reparaturkapazit{\"a}t hin. Der Beitrag spezifischer Mechanismen bei der Prozessierung von EtNU-induzierten DNA-L{\"a}sionen wurde durch die funktionelle Blockierung einzelner Reparaturwege ermittelt. Als Untersuchungsmodell einer malignen Erkrankung, bei der die Resistenzentwicklung gegen Alkylantien ein gro{\ss}es klinisches Problem darstellt, wurde die chronisch lymphatische Leuk{\"a}mie (CLL) gew{\"a}hlt. Homogene Populationen monoklonaler prim{\"a}rer Tumorzellen sind aus dem peripheren Blut von Patienten als CLL-Lymphozyten verf{\"u}gbar. Auch hier fand sich, {\"a}hnlich wie bei normalen Lymphozyten, eine gro{\ss}e Bandbreite individueller Reparaturkapazit{\"a}ten, sowohl f{\"u}r initiale DNA-Alkylierungssch{\"a}den als auch f{\"u}r die Prozessierung von sekund{\"a}ren Strangbr{\"u}chen. Extreme individuelle Unterschiede im relativen Beitrag einzelner Reparaturwege weisen aber auf einen Verlust von stringenter Regulation in diesem komplexen Netzwerk bei Tumorzellen hin. Die Analyse dieser Daten mit parallel durchgef{\"u}hrten Zytotoxizit{\"a}tsbestimmungen zeigte, da{\ss} die Reparatur-Halbwertszeiten f{\"u}r DNA-L{\"a}sionen bei CLL-Lymphozyten signifikant korrelieren mit deren in vitro-Chemosensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber einer Reihe von Alkylantien, die unterschiedliche Muster von DNA-Sch{\"a}den induzieren. Dieser Befund legt einen kausalen Zusammenhang zwischen zellul{\"a}rer Reparaturkapazit{\"a}t und dem Chemoresistenzprofil von Tumorzellen nahe.},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00000745},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00001277/disspapewalis.pdf:PDF},
  language = 	{de}
}