In dieser Studie liefern wir Beweise dafür, dass FAME3 (FAME - familial autosomal

dominant myoclonus and epilepsy) und FAME2 monogenetisch durch intronische

T(Thymine)TTTA(Adenine)/TTTC(Cytosine)A-Expansionen in MARCHF6 (FAME3)

und STARD7 (FAME2) verursacht werden.

FAME ist eine autosomal dominante, sehr langsam fortschreitende Erkrankung, die durch

kortikalen Tremor und generalisierte myoklonische Anf.lle gekennzeichnet ist. In den

letzten Jahren wurden verschiedene Loci, die durch Linkage Analysis identifiziert wurden

beschrieben, jedoch ist die Mutation, welche die der Erkrankung zugrunde liegende

Ursache ist trotz umfassender Sequenzierung der in diesen Loci enthaltenen Gene über

20 Jahre nicht identifiziert worden.

In 2018 wurde die Expansion eines Introns, welches aus gemischten TTTTA / TTTCArepeats

in SAMD12 auf Chromosom 8q24 besteht, als Hauptursache für FAME1

(BAFME1) in der japanischen und chinesischen Bev.lkerung identifiziert. Indem wir das

Vorhandensein dieser Expansionen bei erkrankten Mitgliedern von 4 Familien in

MARCHF6 und von 3 Familien in STARD7 best.tigen, liefern wir weitere Beweise dafür,

dass die FAME-Krankheit monogenetisch durch TTTTA / TTTCA repeat-Expansionen

verursacht wird. Darüber hinaus konnten wir eine betr.chtliche Variabilit.t der

Expansionsl.nge und -struktur beobachten, was die Theorie der Existenz mehrerer

Expansionskonfigurationen in Blutzellen und Fibroblasten desselben Individuums

best.tigt. Wir zeigten zudem, dass die gr..ten Expansionen mit Mikrorearrangements in

der N.he der Expansion in 20% der Zellen assoziiert waren.

Darüber hinaus haben wir versucht nachzuweisen, dass in einer gro.en ET(Essentieller

Tremor)-Kohorte zumindest eine betr.chtliche Anzahl von Personen fehldiagnostiziert

ist und in Wahrheit tats.chlich von FAME betroffen ist. Leider konnten wir in unserer

ET-Kohorte keine TTTTA / TTTCA-Repeatexpansionen finden. Wir fanden jedoch

heraus, dass eine betr.chtliche Anzahl von ET-Individuen in STARD7 ein anderes Motiv

als TTTTA trug. Weitere Untersuchungen ergaben jedoch, dass das TG(Guanine)TTAMotiv

als h.ufigstes alternatives Motiv auch in unserer Kontrollpopulation zu finden war

und sogar im Orang-Utan vorhanden war.