Computational characterization of biomolecular interaction specificity
Supramolecular ligands engineered to bind biomolecules with high specificity can help elucidate biological processes by acting as biosensors, enzyme modulators or protein–protein interaction modulators. Achieving specificity requires detailed knowledge of the interaction between the ligand and target biomolecule. Obtaining this information experimentally can prove challenging, especially for flexible supramolecular ligands that do not adopt a well-defined binding pose. In these situations, computational methods can be used to model the interaction and sample the most probable binding modes.
There is a variety of techniques to model the interaction between two molecules, with a trade-off between levels of granularity and computational speed. This work is concerned with the computational evaluation of the energetic landscape of protein–polymer complexes when the electrostatic interaction is the driving force. This effort is carried out using rigid body correlation, a type of exhaustive search where the protein and ligand are treated as non-flexible entities interacting non-covalently. Suitable building blocks extracted from the polymer are used as probes to reveal areas of high affinity on the protein surface and help infer the most probable binding sites of the full-length polymer.
Inaccuracies caused by treating flexible molecules as rigid bodies are mitigated by applying the correlation on multiple conformers to generate a more realistic energetic landscape. The result of this correlation is directly comparable to crystallographic data and molecular dynamics data, and is shown to be reliable even for polymer fragments bearing a single electric charge. The method is fast and rather insensitive to the choice of charge parameters for the ligand.
Supramolekulare Liganden können so konstruiert werden, dass sie Biomoleküle mit hoher Spezifität binden und somit bei der Untersuchung biologischer Prozesse als Biosensoren, Protein–Protein-Interaktionsmodulatoren oder Enzymmodulatoren dienen. Um eine hohe Spezifität zu erreichen, benötigt man detaillierte Kenntnisse der Wechselwirkung zwischen dem Liganden und dem Zielbiomolekül. Diese Kenntnisse experimentell zu erlangen, kann sich als Herausforderung erweisen, insbesondere für flexible supramolekulare Liganden, die keine genau definierte Bindungsposition einnehmen. In diesen Fällen können numerische Methoden Abhilfe schaffen, indem man die Wechselwirkung nachbildet, und dann nach die wahrscheinlichsten Bindungsmodi sucht.
Es gibt eine Vielzahl von Techniken, um die Wechselwirkung zwischen zwei Molekülen zu modellieren, wobei ein Kompromiss zwischen Granularitätsgrad und Rechengeschwindigkeit besteht. Diese Arbeit befasst sich mit der numerischen Auswertung der Energielandschaft von Protein–Polymer-Komplexen, wenn die elektrostatische Wechselwirkung die treibende Kraft ist. Das Modell basiert auf der Verwendung der sogennanten Starrkörperkorrelation, bei der das Protein und der Ligand jeweils als starre Einheiten behandelt werden, die nicht kovalent wechselwirken. Geeignete Bausteine, die aus dem Polymer extrahiert wurden, werden als Sonden verwendet, um Bereiche mit hoher Affinität auf der Proteinoberfläche zu entdecken und die wahrscheinlichsten Bindungsstellen des Polymers voller Länge abzuleiten.
Ungenauigkeiten, die durch die Behandlung flexibler Moleküle als starre Körper verursacht werden, werden durch Anwenden der Korrelation auf mehrere Konformere verringert, um eine realistischere Energielandschaft zu erzeugen. Das Ergebnis dieser Korrelation ist direkt mit kristallographischen Daten und molekulardynamischen Daten vergleichbar und hat sich auch für Polymerfragmente mit einer einzigen elektrischen Ladung als zuverlässig erwiesen. Das Verfahren ist schnell und ziemlich unempfindlich gegenüber der Wahl der Ladungsparameter für den Ligand.