Rolle des Endothelin-Systems bei den Interaktionen der pressorischen Systeme in der Wirkung auf den Gefäßtonus in vivo beim Menschen : Bedeutung von genetischen Wirtsfaktoren
Wir untersuchten die Auswirkungen genetischer Variationen des GNB3 C825T-Polymorphismus auf die Antagonisierung von Endothelin-A-, Alpha1- und Angiotensin II-Typ-1-Rezeptoren während der i.v.-Gabe von Endothelin-1 (ET-1).
Methode: 21 gesunde, männliche Probanden wurden in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie eingeschlossen und an vier Tagen untersucht. ET-1 wurde 2h nach oraler Einnahme eines Placebos, von Doxazosin (4mg) oder 3,5h nach Einnahme von Candesartan (8 mg) bzw. unter kontinuierlicher Gabe des selektiven ETA-Antagonisten BQ123 (60 μg/min) in steigender Dosierung (0,5, 1, 2,5, 5 ng/kg/min für je 20 min) i.v. appliziert. Blutdruck (RR), Herzfrequenz (HR) und peripherer Gefäßwiderstand (TPR) wurden gemessen. ET-1-Dosis-Wirkungs-Kurven wurden mit ANOVA analysiert. Das Gesamtkollektiv wurde nach den GNB3 C825T-Genotypen in 2 Subkollektive aufgeteilt (GNB3 825CC: n = 10, GNB3 825CT/TT: n = 11).
Ergebnisse: ET-1 erhöhte den systolischen (SBD) (p ≤ 0,01), den diastolischen (DBD) und den mittleren arteriellen Blutdruck (MBD) sowie den TPR (jeweils p ≤ 0,001) mit abnehmender HR (p ≤ 0,05). Die Subkollektive zeigten RR-Erhöhungen (GNB3 825CC: SBD & MBD: p ≤ 0,01, DBP & TPR: p ≤ 0,05, GNB3 825CT/TT: DBD, MBD & TPR: p ≤ 0,01), SBP p ≤ 0,05). Die ETA-Rezeptor-Antagonisierung kehrte diesen Effekt um. Doxazosin und Candesartan führten zu einer RR- und TPR-Senkung, jedoch nicht zur Effektaufhebung. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde stärker von Doxazosin (DBD: p ≤ 0,001, MBD: p ≤ 0,01) als von Candesartan (jeweils p > 0,05) beeinflusst.
RR-abhängige Herzfrequenzänderungen wurden im Gesamtkollektiv und bei GNB3 825CC-Allelträgern unter ET-1-Gabe beobachtet (p ≤ 0,05) (Abb. 1). Candesartan kehrte die Wirkung von ET-1 auf die Subkollektive um (p> 0,05). GNB3 825CT/TT-Allelträger zeigten mit ET-1 und Candesartan- (p ≤ 0,01), nicht jedoch unter alleiniger ET-1-Gabe eine Herzfrequenzsenkung (Abb. 2).
Schlussfolgerung: ET-1 erhöhte den SBD, DBD und MBD sowie den TPR. Doxazosin, Candesartan und BQ123 führten zu einer Blutdrucksenkung. SBD, DBD, MBD und TPR blieben unter maximaler ET-1-Anwendung mit Candesartan oder Doxazosin erhöht. Die Herzfrequenzänderungen der Subkollektive verhielten sich bei Gabe von ET-1 im Vergleich zu ET-1 und Candesartan gegensätzlich.
Objectives: Arterial hypertension is one of the most common diseases of the cardiovascular system worldwide and is still the cause of most deaths in Germany. Data on interactions of the endothelin-system with the renin-angiotensin- and the sympathoadrenergic system in the regulation of systemic hemodynamics in humans are lacking. In our present investigation we study the effects of Endothelin A-, Alpha1-and Angiotensin II-type-1-receptor antagonization on the systemic pressor effects of intravenous Endothelin-1-application in young, healthy men. In addition, we analyzed the effects of the genetic variations of the GNB3C825T-polymorphism on hemodynamic changes. GNB3 825C/TT-allele-carriers are considered to have a higher risk for multiple diseases with structural, vascular degeneration, such as arterial hypertension, diabetes mellitus and obesity.
Methods: 21 healthy male volunteers were included in this double- blind, randomized, placebo-controlled cross-over study and were studied on four days. Endothelin-1 (ET-1) (0.5, 1, 2.5, 5 ng/kg/min for 20 min each) was given intravenous 2.0 hours after oral application of of either placebo or Doxazosin, 3.5 hours after oral application of Candesartan (Candesartan 8 mg), or in the presence of a continuous infusion of the ET-A-selective antagonist BQ123 (60 μg/min). Blood pressure (BP) and heart rate (HR) were recorded and total peripheral resistance was measured using impedance cardiography. ET-1-dose-response curves were analyzed with ANOVA. Data are presented as mean ± SD. Since we suspected an effect of the GNB3 C825T-polymorphism we divided the overall collective into 2 sub-collectives according to the GNB3 C825T-genotypes (n = 21, GNB3 825CC: n = 10, GNB3 825CT/TT: n = 11). Our analyses considered the overall collective and compared the sub-collectives intraday and interday.
Results: ET-1 increased systolic blood pressure (SBD) (p ≤ 0,01), diastolic blood pressure (DBD) and mean arterial pressure (MBP) as well as total peripheral resistance (TPR) (each p ≤ 0,001) with decreasing heart rate (HR5) (p ≤ 0,05). Elevation of blood pressure existed in both sub-collectives (GNB3 825CC: SBD & MBD: p ≤ 0,01, DBP & SVR: p ≤ 0,05, GNB3 825CT/TT: DBD, MBD & TPR: p ≤ 0,01, SBP p ≤ 0,05).
Antagonization of ETA-receptors reversed the effect in the overall collective as well as in the sub-collectives. Both, Doxazosin, as well as Candesartan led to a decrease in blood pressure, however, dose-response relationship was influenced more by doxazosin (DBD: p ≤ 0,001, MBD: p ≤ 0,01) than by candesartan (all values: p > 0,05). For both drugs, blood pressure and TPR remained elevated under maximum ET-1-application compared to baseline measurement. Blood pressure dependend heart rate changes were observed in the overall collective and in GNB3 825CC-allele-carriers under sole ET-1-therapy (p ≤ 0.05) (Fig. 1). Candesartan reversed the effect of ET-1 on the sub-collectives (p > 0.05). GNB3 825CT/TT-allele-carriers showed no reduction in heart rate under ET-1-application, but with accompanying candesartan therapy (p ≤ 0.01) (Fig. 2). The genotype collectives thus behaved oppositely to the drugs in this respect.
Conclusion: In summary, ET-1 increased systolic, diastolic and mean arterial blood pressure as well as systemic vascular resistance. Doxazosin, Candesartan and BQ123 led to a decrease in blood pressure. Blood pressure and TPR remained elevated under maximum ET-1 application plus Candesartan or Doxazosin. The heart rate changes of the genotype-separated sub-collectives were opposite when ET-1 was administered compared to ET-1 and Candesartan.
Preview
Cite
Rights
Use and reproduction:
This work may be used under a
Creative Commons Attribution 4.0 License (CC BY 4.0)
.