Rolle des Endothelin-Systems bei den Interaktionen der pressorischen Systeme in der Wirkung auf den Gefäßtonus in vivo beim Menschen : Bedeutung von genetischen Wirtsfaktoren

Fragestellung: Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Die Wirkung genetischer Polymorphismen auf die Interaktion der blutdruckregulierenden Systeme ist jedoch nicht abschließend untersucht.

Wir untersuchten die Auswirkungen genetischer Variationen des GNB3 C825T-Polymorphismus auf die Antagonisierung von Endothelin-A-, Alpha1- und Angiotensin II-Typ-1-Rezeptoren während der i.v.-Gabe von Endothelin-1 (ET-1).

Methode: 21 gesunde, männliche Probanden wurden in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie eingeschlossen und an vier Tagen untersucht. ET-1 wurde 2h nach oraler Einnahme eines Placebos, von Doxazosin (4mg) oder 3,5h nach Einnahme von Candesartan (8 mg) bzw. unter kontinuierlicher Gabe des selektiven ETA-Antagonisten BQ123 (60 μg/min) in steigender Dosierung (0,5, 1, 2,5, 5 ng/kg/min für je 20 min) i.v. appliziert. Blutdruck (RR), Herzfrequenz (HR) und peripherer Gefäßwiderstand (TPR) wurden gemessen. ET-1-Dosis-Wirkungs-Kurven wurden mit ANOVA analysiert.  Das Gesamtkollektiv wurde nach den GNB3 C825T-Genotypen in 2 Subkollektive aufgeteilt (GNB3 825CC: n = 10, GNB3 825CT/TT: n = 11).

Ergebnisse: ET-1 erhöhte den systolischen (SBD) (p ≤ 0,01), den diastolischen (DBD) und den mittleren arteriellen Blutdruck (MBD) sowie den TPR (jeweils p ≤ 0,001) mit abnehmender HR (p ≤ 0,05). Die Subkollektive zeigten RR-Erhöhungen (GNB3 825CC: SBD & MBD: p ≤ 0,01, DBP & TPR: p ≤ 0,05, GNB3 825CT/TT: DBD, MBD & TPR: p ≤ 0,01), SBP p ≤ 0,05). Die ETA-Rezeptor-Antagonisierung kehrte diesen Effekt um. Doxazosin und Candesartan führten zu einer RR- und TPR-Senkung, jedoch nicht zur Effektaufhebung. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde stärker von Doxazosin (DBD: p ≤ 0,001, MBD: p ≤ 0,01) als von Candesartan (jeweils p > 0,05) beeinflusst.

RR-abhängige Herzfrequenzänderungen wurden im Gesamtkollektiv und bei GNB3 825CC-Allelträgern unter ET-1-Gabe beobachtet (p ≤ 0,05) (Abb. 1). Candesartan kehrte die Wirkung von ET-1 auf die Subkollektive um (p> 0,05). GNB3 825CT/TT-Allelträger zeigten mit ET-1 und Candesartan- (p ≤ 0,01), nicht jedoch unter alleiniger ET-1-Gabe eine Herzfrequenzsenkung (Abb. 2).

Schlussfolgerung: ET-1 erhöhte den SBD, DBD und MBD sowie den TPR. Doxazosin, Candesartan und BQ123 führten zu einer Blutdrucksenkung. SBD, DBD, MBD und TPR blieben unter maximaler ET-1-Anwendung mit Candesartan oder Doxazosin erhöht. Die Herzfrequenzänderungen der Subkollektive verhielten sich bei Gabe von ET-1 im Vergleich zu ET-1 und Candesartan gegensätzlich.

Objectives: Arterial hypertension is one of the most common diseases of the cardiovascular system worldwide and is still the cause of most deaths in Germany. Data on interactions of the endothelin-system with the renin-angiotensin- and the sympathoadrenergic system in the regulation of systemic hemodynamics in humans are lacking.  In our present investigation we study the effects of Endothelin A-, Alpha1-and Angiotensin II-type-1-receptor antagonization on the systemic pressor effects of intravenous Endothelin-1-application in young, healthy men. In addition, we analyzed the effects of the genetic variations of the GNB3C825T-polymorphism on hemodynamic changes. GNB3 825C/TT-allele-carriers are considered to have a higher risk for multiple diseases with structural, vascular degeneration, such as arterial hypertension, diabetes mellitus and obesity.

Methods: 21 healthy male volunteers were included in this double- blind, randomized, placebo-controlled cross-over study and were studied on four days. Endothelin-1 (ET-1) (0.5, 1, 2.5, 5 ng/kg/min for 20 min each) was given intravenous 2.0 hours after oral application of of either placebo or Doxazosin, 3.5 hours after oral application of Candesartan (Candesartan 8 mg), or in the presence of a continuous infusion of the ET-A-selective antagonist BQ123 (60 μg/min). Blood pressure (BP) and heart rate (HR) were recorded and total peripheral resistance was measured using impedance cardiography. ET-1-dose-response curves were analyzed with ANOVA. Data are presented as mean ± SD. Since we suspected an effect of the GNB3 C825T-polymorphism we divided the overall collective into 2 sub-collectives according to the GNB3 C825T-genotypes (n = 21, GNB3 825CC: n = 10, GNB3 825CT/TT: n = 11). Our analyses considered the overall collective and compared the sub-collectives intraday and interday.

Results: ET-1 increased systolic blood pressure (SBD) (p ≤ 0,01), diastolic blood pressure (DBD) and mean arterial pressure (MBP) as well as total peripheral resistance (TPR) (each p ≤ 0,001) with decreasing heart rate (HR5) (p ≤ 0,05). Elevation of blood pressure existed in both sub-collectives (GNB3 825CC: SBD & MBD: p ≤ 0,01, DBP & SVR: p ≤ 0,05, GNB3 825CT/TT: DBD, MBD & TPR: p ≤ 0,01, SBP p ≤ 0,05).

Antagonization of ETA-receptors reversed the effect in the overall collective as well as in the sub-collectives. Both, Doxazosin, as well as Candesartan led to a decrease in blood pressure, however, dose-response relationship was influenced more by doxazosin (DBD: p ≤ 0,001, MBD: p ≤ 0,01) than by candesartan (all values: p > 0,05). For both drugs, blood pressure and TPR remained elevated under maximum ET-1-application compared to baseline measurement. Blood pressure dependend heart rate changes were observed in the overall collective and in GNB3 825CC-allele-carriers under sole ET-1-therapy (p ≤ 0.05) (Fig. 1). Candesartan reversed the effect of ET-1 on the sub-collectives (p > 0.05). GNB3 825CT/TT-allele-carriers showed no reduction in heart rate under ET-1-application, but with accompanying candesartan therapy (p ≤ 0.01) (Fig. 2). The genotype collectives thus behaved oppositely to the drugs in this respect.

Conclusion: In summary, ET-1 increased systolic, diastolic and mean arterial blood pressure as well as systemic vascular resistance. Doxazosin, Candesartan and BQ123 led to a decrease in blood pressure. Blood pressure and TPR remained elevated under maximum ET-1 application plus Candesartan or Doxazosin. The heart rate changes of the genotype-separated sub-collectives were opposite when ET-1 was administered compared to ET-1 and Candesartan.

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