DuEPublico 2

Dies ist unser neues Repositorium, derzeit für E-Dissertationen und ausgewählte weitere Publikationen. Weitere Informationen...

Evaluation von Methoden zur Verbesserung der CD8+ T-Zell-Immunantwort im murinen Friend Retrovirus-Modell

Gödel, Philipp

Die Antwort CD8+ zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) stellt einen wesentlichen Bestandteil der antiretroviralen Immunität dar, denn sie ermöglicht eine effektive Bekämpfung intrazellulärer Erreger. Ein Impfstoff gegen Retroviren muss daher neben einer guten Antikörper- und T-Helferzell-Antwort auch diesen Teil der zellulären Immunität induzieren. In der Vergangenheit ist es bislang nicht gelungen, einen effektiven und zugleich unbedenklichen Impfstoff gegen den retroviralen Friend-Virus-Komplex zu entwickeln. Ursächlich dafür war unter anderem die insuffiziente Generierung einer CD8+ CTL-Antwort durch die verwendeten Vakzine. In dieser Arbeit wurden daher verschiedene Methoden zur Verbesserung der CD8+ CTL-Antwort evaluiert. Zur Identifikation möglicher CD8+ CTL-Epitope wurde die bislang noch nicht untersuchte FV-Sequenz Pol in einen adenoviralen Vektor integriert. Dieser zeigte jedoch im Vakzinierungsexperiment keine Schutzwirkung, da die Pol-Sequenz vermutlich keine relevanten Epitope enthält. In einem weiteren Ansatz wurde bei der GagL85-93-Sequenz, die zuvor keine messbare CTL-Antwort induziert hatte, durch die Modifiktion der kodierenden Sequenz ein Aminosäureaustausch bewirkt. In einen adenoviralen Vektor als Transgen eingeführt sollte so eine Verbesserung der Antigen-Prozessierung erreicht werden. Mit diesem Vektor konnte sowohl die Immunantwort als auch die Schutzwirkung signifikant verbessert werden. Eine Koapplikation der modifizierten GagL-Vakzine und von Vektoren, die ausgewählte Th1-Zytokine zur Verbesserung der zellmediierten Immunantwort exprimierten, konnte den Impfschutz allerdings nicht weiter verbessern. Die Ergebnisse der Arbeit unterstreichen nochmals die Bedeutung zytotoxischer T-Zellen für den Impferfolg im Friend-Virus-Modell und zeigen Methoden auf, mit denen die CTL-Antwort moduliert werden kann. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten auch der Optimierung von Impfstoffen gegen humanpathogene Retroviren zugutekommen.

The immune response of CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTL) is an essential component of the antiretroviral immunity, as it allows for efficient control of intracellular pathogens. Therefore, a vaccine against retroviruses must also induce this part of the cellular immunity in addition to a robust antibody and T-helper cell response. In the past it has not been possible to develop an effective, yet safe vaccine against retroviral Friend virus complex. This was due to the insufficient generation of a CD8+ CTL response by the vaccine used. Therefore, different methods to improve the CD8 + CTL response were evaluated in this work. To identify potential CD8+ CTL epitopes the FV-Pol sequence was integrated into an adenoviral vector. But it failed to show any protective effect in vaccination experiments. This indicates that the Pol sequence most probably does not contain relevant epitopes. In another approach the GagL85-93 epitope which had previously not induced any measurable CTL response was modified by substitution of the flanking sequence to cause an amino acid substitution. After introduction into an adenoviral vector as a transgene enhanced antigen processing could be achieved. With this vector both the immune response and the protective effect could be significantly improved. Co-application of the modified GagL vaccines and vectors expressing Th1 cytokines to improve the cell-mediated immune response to vaccination, however, could not further increase the vaccination outcome. The results of this work underline once again the importance of cytotoxic T cells for the response to vaccines in the Friend retrovirus model and show methods by which the CTL response can be modulated. These findings can also be useful for the optimization of vaccines against human pathogenic retroviruses.

Share and cite

Citation style:

Gödel, Philipp: Evaluation von Methoden zur Verbesserung der CD8+ T-Zell-Immunantwort im murinen Friend Retrovirus-Modell. 2014.

Rights

Use and reproduction:
All rights reserved

Export