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Der Einfluss von Everolimus auf den Verlauf der experimentelle autoimmune Uveioretinitis

Hennig, Maren

Die Therapie von Patienten mit endogener, nicht-infektiöser, autoimmuner Uveitis besteht gegenwärtig aus der Behandlung mit Kortikosteroiden und dem Immunsuppressivum Cyclosporin A (CsA). Insbesondere die systemische Behandlung mit CsA kann schwerwiegende Nebenwirkungen mit sich bringen. Zudem kann eine CsA-Therapie bei einigen Patienten die intraokulare Entzündung nicht effektiv supprimieren. Daher ist eine Suche nach alternativen Wirkstoffen mit geringeren Nebenwirkungen erstrebenswert.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Everolimus, einem mTor-Inhibitor, auf den Verlauf der experimentellen autoimmunen Uveoretinitis (EAU) in B10.RIII Mäusen untersucht. Die EAU wurde durch die Immunisierung mit retinalem Antigen oder den adoptiven Transfer antigenspezifischer Splenozyten induziert. Sowohl die prophylaktische Everolimusbehandlung in beiden EAU-Modellen, als auch die therapeutische Behandlung im Immunisierungsmodell, führte zu einer Reduktion der Inzidenz und des EAU-Schweregrades sowie der zellulären- und humoralen Effektorantwort. Eine therapeutische Behandlung nach adoptivem Transfer erwies sich dagegen als weniger wirksam. Die Analyse der CD4+CD25+FoxP3+ regulatorischen T-Zellen in den unterschiedlichen Behandlungsgruppen ergab, dass die Behandlung naiver Mäuse und die prophylaktische Behandlung in beiden EAU-Modellen keinen Einfluss auf die Frequenz der regulatorischen T-Zellen im peripheren Blut, den regionalen Lymphknoten oder der Milz hatte. Ausschließlich die therapeutische Behandlung führte in beiden EAU-Modellen zu einer erhöhten Frequenz der regulatorischen T-Zellen in der Milz. Für die splenischen CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen aus immunisierten und therapeutisch behandelten Tieren wurde zudem eine höhere antigenspezifische inhibitorische Kapazität auf CD4+CD25- Effektor-T-Zellen nachgewiesen, als für die CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen immunisierter, unbehandelter Tiere.
Im Rahmen einer monozentrischen Phase-II Studie wurden Patienten mit nicht-infektiöser autoimmunen Uveitis zusätzlich zu CsA mit Everolimus behandelt. Nach drei Monaten wurde bei den Patienten eine Reizfreiheit erzielt. Die durchflusszytometrische Analyse ergab eine erhöhte Frequenz von CD4+CD25+FoxP3+ regulatorischen T-Zellen im peripheren Blut dieser Patienten während nach Absetzen der Everolimustherapie eine deutliche Reduktion dieser Zellpopulation zu verzeichnen war. Zudem wurde bei einigen Patienten nach dem Absetzen der Everolimustherapie eine erneute intraokulare Entzündung beobachtet. Diese Beobachtungen lassen auf einen ähnlichen Wirkmechanismus der Everolimus-Behandlung bei Patienten mit autoimmuner Uveitis und der therapeutischen Wirksamkeit im murinen EAU-Modell schließen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Everolimus sich durch eine effektive Inhibition der autoimmunen Effektorantwort bei gleichzeitiger Induktion regulatorischer T-Zellen, als ein Medikament auszeichnet, dessen Anwendung eine Alternative für die bisherige Therapie von Patienten mit nicht-infektiöser autoimmuner Uveitis darstellt.

Patients with endogenous, non-infectious uveitis are currently treated with corticosteroids and cyclosporin A (CsA). The therapy with CsA may not be clinically effective and may entail untoward side effects. Therefore, other immunosuppressive drugs that may be used alternatively are warranted.
In the present study prophylactic and therapeutic efficiency of the mTor-inhibitor everolimus on the course of experimental autoimmune uveoretinitis (EAU) in B10.RIII mice was analyzed. EAU was induced by immunization with retinal antigen or adoptive transfer of antigen-specific splenocytes. Prophylactic treatment in both EAU-models and therapeutic treatment of immunized mice with everolimus reduced the incidence and severity of the posterior uveitis as well as the cellular and humoral effector response. Therapeutic everolimus treatment was less efficient after adoptive transfer compared to treatment of immunized mice. Analysis of CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T-cells (Treg) showed that everolimus treatment of naïve mice and prophylactic treatment in both EAU-models had no influence on the frequency of Treg in peripheral blood, draining lymph nodes or spleen. Solely, the therapeutic treatment of immunized or adoptive transferred mice leads to an increased frequency of splenic Treg. Furthermore, enhanced antigenspecific immunosuppressive capacity of CD4+CD25+ on CD4+CD25- splenic T-cells of immunized and therapeutic everolimus treated mice was shown compared to untreated mice.
In the context of a monocenter phase-II study, patients with active non–infectious uveitis not responding to cyclosporine A were additionally treated with everolimus. The frequency of Treg in peripheral blood samples of these patients was analyzed. At 3 months, inactivity of uveitis was obtained with everolimus in all patients but uveitis recurrence was noted after treatment withdrawel. In line with the clinical observation, an increase of peripheral blood CD4+CD25+FoxP3+ cells was measured during the everolimus therapy and a decreased frequency after treatment withdrawel. Everolimus is an effective immunosuppressive agent distinguished by an effective suppression of the autoimmune effector immune response and the concurrently induction of regulatory T-cells. Therefore, everolimus displays an alternative treatment option for patients with non-infectious autoimmune uveitis.

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Hennig, Maren: Der Einfluss von Everolimus auf den Verlauf der experimentelle autoimmune Uveioretinitis. 2011.

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