DuEPublico 2

Dies ist unser neues Repositorium, derzeit für E-Dissertationen und ausgewählte weitere Publikationen. Weitere Informationen...

Pathogenese der chronischen Immunsuppression durch eine fehlerhafte Differenzierung von dendritischen Zellen nach Sepsis

Pastille, Eva LSF

Sepsis ist verbunden mit der Entwicklung einer Immunsuppression und Organdysfunktion, die zu Multiorganversagen und dem Tod der Patienten führen kann. Die Komplikationen bei septischen Patienten umfassen eine Persistenz der Primärinfektion und eine erhöhte Anfälligkeit für Sekundärinfektionen. Dendritische Zellen, die äußerst potente Antigen-präsentierende Zellen darstellen, spielen eine Schlüsselrolle bei der Initiierung einer T-Helferzell-Antwort, welche essentiell für die effektive Abwehr von bakteriellen Infektionen ist. Während einer akuten Sepsis entwickeln DC in der Milz eine Dysfunktion, die sich auszeichnet durch eine verminderte Fähigkeit das TH1-polarisierende Zytokin IL-12 zu produzieren und so eine protektive TH1-Zell Antwort zu induzieren, während die Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 erhöht ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurde mittels CLP-Modell, welches über die Freisetzung von Bakterien nach Ligation und Punktion des Darms eine Sepsis in Mäusen induziert, untersucht, ob eine fehlerhafte Differenzierung von DC aus dem Knochenmark die Dysfunktion von DC vermittelt und so die Entwicklung einer Immunsuppression während Sepsis begünstigt. Vier Tage nach Induktion einer subletalen Sepsis, wenn die Mäuse keine Anzeichen einer Erkrankung mehr zeigten, bestand eine anhaltende Immunsuppression der Mäuse, charakterisiert durch eine erhöhte Anfälligkeit für P. aeruginosa in Kombination mit einem veränderten Lungen-Zytokin-Profil. Die DC aus der Milz zeigten eine Dysfunktion, die sich in einer verminderten IL-12 Produktion bei gleichzeitig erhöhter IL-10 Expression äußerte. BMDC, differenziert aus dem Knochenmark von septischen Versuchstieren, sezernierten nach Stimulation mit bakteriellen Komponenten vermehrt IL-10 und hemmten eine Polarisierung von TH1-Zellen in vivo. In Abwesenheit von IL-10 oder NK-Zellen in vivo konnte eine TH1-Hemmung vermindert werden. In vitro zeigten die DC aus dem Knochenmark septischer Tiere eine Suppression der IFN-gamma Produktion von naiven NK-Zellen. Adoptiver Transfer von DC aus septischen Tieren vermittelte weiterhin eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pseudomonas in naiven Tieren. Eine subletale Sepsis induziert demnach eine abweichende Differenzierung von DC aus dem Knochenmark, eventuell vermittelt durch eine Veränderung der zellulären Zusammensetzung des Knochenmarks. So entstehen dysfunktionale DC, die lymphoide und nicht-lymphoide Organe besiedeln, eine protektive TH1-Antwort hemmen, und eine Immunsuppression vermitteln können. Eine effektive Immunabwehr während und nach einer Sepsis wird verhindert. Strategien, die zur Aufhebung der Dysfunktionen von DC während einer Sepsis führen, könnten daher Patienten nach Überleben einer Sepsis vor tödlichen Sekundärinfektionen schützen.

Sepsis is associated with the development of chronic immunosuppression and organ-dysfunction which may lead to multiple organ failure and death of the patient. Persistency of the primary infection and an enhanced susceptibility to secondary infections are complications of septic patients. Dendritic cells, the most potent antigen-presenting cells, play a key role in initiating a protective T helper (Th) cell response, which is essential to fend off bacterial infections. During acute sepsis splenic dendritic cells (DC) develop a dysfunction which is characterized by an impaired capacity to secrete the Th1-polarizing cytokine IL-12 and to induce a protective Th1 cell response, while the production of the anti-inflammatory cytokine IL-10 is enhanced.
Within the scope of this thesis the release of bacteria after ligation and puncture of the cecum (CLP model) induced a sub lethal polymicrobial sepsis in mice. It was investigated whether sepsis mediates a defect in the differentiation of DC from progenitors in the bone marrow and thereby favors the development of immunosuppression. Four day after CLP when mice recovered from sepsis a sustained immunosuppression existed. This comprised an enhanced susceptibility to P. aeruginosa and a modified cytokine pattern of the lung of septic animals. DC from the spleen of septic mice displayed a dysfunction which was characterized by a reduced expression of IL-12 and an enhanced production of IL-10. After stimulation with bacterial components bone marrow-derived dendritic cells (BMDC) from septic animals released extended levels of IL-10 and showed a reduced capacity to promote Th1-cell polarization in vivo. This inhibition of Th1 cells was counteracted by the absence of NK cells in vivo. In vitro BMDC from septic mice suppressed the IFN-gamma production of naive NK cells. Adoptive transfer of DC from septic animals mediated an enhanced susceptibility of naive mice to P. aeruginosa.
Thus, sepsis induces a reprogramming of DC precursors in the bone marrow, possibly by an altered cellular composition of the bone marrow, towards dysfunctional DC that repopulate lymphoid and non-lymphoid organs, impede a protective Th1 response and mediate immunosuppression. A favorable immune response is thereby avoided. Restoration of the differentiation of competent dendritic cells during or after sepsis might allow an effective therapy to protect post-septic patients from the risks of secondary infections.

Teilen und Zitieren

Zitierform:

Pastille, Eva: Pathogenese der chronischen Immunsuppression durch eine fehlerhafte Differenzierung von dendritischen Zellen nach Sepsis. 2011.

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:
Alle Rechte vorbehalten

Export