Molekulargenetische Untersuchung zur Beurteilung von SAMHD1 im Rahmen der Cytarabin Response bei der akuten myeloischen Leukämie im Kindesalter

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 120-150 Kinder an einer akuten myeloischen Leukämie (AML) und erhalten daraufhin eine zytostatische Therapie, die von der AML- BFM-Studiengruppe erstellt wurde. Ein wichtiges Therapieelement ist Cytarabin, ein Cytidinanalogon, welches den Abbruch der Desoxyribonukleinsäure (DNA) - Synthese indiziert. Trotz stetiger Weiterentwicklung des Studienprotokolls erreichen 13% der Patienten die komplette Remission (CR) nicht und gelten demnach als Nonresponder (NR). Aktuelle Studien ergaben, dass das Enzym Sterile Alpha Motif and Histidine- Aspartic acid domain containing protein 1 (SAMHD1) die Cytarabinresponse verringern kann. Die Hydrolaseaktivität von SAMHD1 sorgt für die präzise Regulation des intrazellulären Nukleosidtriphosphat (NTP)-Pools und kann somit auch intrazelluläres Cytarabin abbauen. In dieser Arbeit wurde die SAMHD1 Expression in Zelllinien und in initialen Knochenmarkspunktionen von pädiatrischen Patienten mittels digitaler droplet Polymerase-Kettenreaktion (ddPCR) untersucht. Es stellte sich heraus, dass die SAMHD1 Expression mit zunehmendem Alter abfiel (p=0,011). Des Weiteren zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Therapieansprechen und der SAMHD1 Expression. Nonresponder verzeichneten gegenüber den Patienten, die die CR erreichten, eine höhere SAMHD1 Expression (p=0,012). Außerdem wurde bei männlichen NR und bei NR in der intermediären Risikogruppe und der Hochrisikogruppe ebenfalls eine erhöhte SAMHD1 Expression festgestellt (p=0,0004). Die Auswertungen zeigen also erstmalig einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Cytarabinresponse bei Kindern und der SAMHD1 Expression. Die neuen Erkenntnisse über den Zusammenhang des Remissionserfolgs und der SAMHD1 Expression in der pädiatrischen AML könnten helfen, die Therapie zu optimieren, in dem potenzielle Nonresponder früh identifiziert werden können und die Therapie entsprechend angepasst werden kann.

Every year, about 120-150 children in Germany develop acute myeloid leukemia (AML) and receive cytostatic therapy, which was established by the AML-BFM study group. An important therapeutic component is cytarabine, a cytidin analogue, that indicates the termination of deoxyribonucleic acid (DNA) synthesis. Despite constant advancement of the study protocol, 13% of patients do not achieve complete remission (CR) and are consequently considered non-responders (NR). Recent studies revealed that the enzyme Sterile Alpha Motif and Histidine-Aspartic acid domain containing protein 1 (SAMHD1) can decrease cytarabine response. The hydrolase activity of SAMHD1 provides precise regulation of the intracellular nucleoside triphosphate (NTP) pool and thus can also decrease intracellular cytarabine. In this study, SAMHD1 expression in cell lines and in initial bone marrow aspirates from pediatric patients was examined by digital droplet polymerase chain reaction (ddPCR). SAMHD1 expression decreased with increasing age (p=0,011). Furthermore, there was a significant correlation between treatment response and SAMHD1 expression. Nonresponders recorded higher SAMHD1 expression compared with patients who achieved CR(p=0,012). In addition, male NR and NR in the intermediate-risk group and high-risk group were also detected to have increased SAMHD1 expression (p=0,0004). Thus, the analysis shows for the first time a significant association between cytarabine response in children and SAMHD1 expression. The new data on the relationship between remission success and SAMHD1 expression in pediatric AML may help to optimize therapy by identifying potential nonresponders early and adjusting therapy accordingly.

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