The antidepressant Amitriptyline induces gut microbiome dysbiosis and facilitates enteropathogenic infection in mice

Amitriptyline is a tricyclic antidepressant that has been used in the clinics to mainly treat depression, but also other conditions, such as chronic pain, insomnia and irritable bowel syndrome. It has been shown that amitriptyline exerts multiple functions, including the inhibition of the acid sphingomyelinase, as well as exhibiting antiinflammatory and antimicrobial properties. Patients with depression are prone to infections but it remains poorly understood, if there is a direct correlation to drug intake. Interestingly, amitriptyline-treated mice are highly susceptible to an enteropathogenic infection. Considering the significance of a balanced microbial homeostasis in providing protection against infections, the present study hypothesized that a potential antimicrobial activity of amitriptyline might contribute to the increased susceptibility to enteropathogenic Citrobacter rodentium infection. Therefore, this study aimed to examine the effect of amitriptyline on the gut microbiota of Citrobacter rodentium infected mice and its impact on the gut microbiome under homeostatic conditions. Using 16S rRNA gene sequencing, it was found that oral amitriptyline treatment significantly reduced gut microbial diversity and substantially altered the microbial composition during infection and under homeostatic conditions. Moreover, there was a notable decrease in butyrate-producing bacteria after amitriptyline treatment, which was consistent with reduced butyrate levels in the feces of amitriptyline-treated mice. Analysis of T lymphocytes in the colon revealed a significant decrease in the frequency of regulatory T cells and an overall reduction in the secretion of pro- and antiinflammatory cytokines in specific pathogen-free mice, but not in germ-free mice. Thus, these findings provide robust evidence for the direct influence of amitriptyline in the cross-talk between the host and the gut microbiota. In conclusion, this study offers new insights into the importance of an amitriptyline-mediated microbial shift for intestinal homeostasis. It strengthens the understanding of the potential of the gut microbiome as a target for innovative therapeutic interventions, aimed at reducing the potential risks for severity of infections from amitriptyline use.

Amitriptylin ist ein trizyklisches Antidepressivum, das in Kliniken vor allem zur Behandlung von Depressionen, aber auch bei anderen Erkrankungen wie chronischen Schmerzen, Schlaflosigkeit und Reizdarmsyndrom eingesetzt wird. Es hat sich gezeigt, dass Amitriptylin mehrere Funktionen ausübt, darunter die Hemmung der sauren Sphingomyelinase, sowie entzündungshemmende und antimikrobielle Eigenschaften aufweist. Patienten mit Depressionen sind anfällig für Infektionen, aber es ist noch unklar, ob es einen direkten Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme gibt. Interessanterweise sind mit Amitriptylin behandelte Mäuse sehr anfällig für enteropathogene Infektionen. In Anbetracht der Bedeutung einer ausgewogenen mikrobiellen Homöostase für den Schutz vor Infektionen wurde in der vorliegenden Studie die Hypothese aufgestellt, dass eine potenzielle antimikrobielle Aktivität von Amitriptylin zu der erhöhten Anfälligkeit für enteropathogene Citrobacter rodentium Infektionen beitragen könnte. Ziel dieser Dissertation war es daher, die Wirkung von Amitriptylin auf die Darmmikrobiota von Citrobacter rodentium infizierten Mäusen und seine Auswirkungen auf das Darmmikrobiom unter Homöostase zu untersuchen. Mit Hilfe der 16S rRNA-GenSequenzierung wurde festgestellt, dass eine orale Amitriptylin Behandlung die mikrobielle Vielfalt im Darm signifikant reduzierte und die mikrobielle Zusammensetzung während der Infektion und unter Homöostase erheblich veränderte. Darüber hinaus war nach der Amitriptylin Behandlung ein deutlicher Rückgang der Butyrat produzierenden Bakterien zu verzeichnen, was mit den verringerten Butyratwerten im Faeces der mit Amitriptylin behandelten Mäusen einherging. Die Analyse der T-Lymphozyten im Dickdarm ergab eine signifikante Abnahme der Frequenz regulatorischer T-Zellen und eine insgesamt geringere Sekretion von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen bei Mäusen, die unter spezifisch pathogenfreien Bedingungen gehalten wurden, nicht aber bei keimfreien Mäusen. Diese Ergebnisse liefern somit eindeutige Beweise für den direkten Einfluss von Amitriptylin auf die Wechselwirkung zwischen dem Wirt und der Darmmikrobiota. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Rahmen dieser Dissertation neue Erkenntnisse über die Bedeutung einer Amitriptylin vermittelten mikrobiellen Verschiebung für die intestinale Homöostase gewonnen wurden. Zudem stärken die Zusammenfassung 8 hier generierten Daten das Verständnis für das enorme Potenzial des Darmmikrobioms als Zielstruktur für innovative therapeutische Interventionen, die darauf abzielen, die potenziellen Risiken für Infektionen bei der Einnahme von Amitriptylin zu verringern.

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