Die Rolle von Toll-like Rezeptor 4-abhängigen Signalwegen bei der Entstehung von Kolitis-assoziiertem Darmkrebs

Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa haben ein etwa dreifach erhöhtes Risiko für die Entstehung kolorektaler Karzinome. Welcher Mechanismus genau der Entzündungs-assoziierten Tumorgenese zugrunde liegt, bleibt unklar. Es wird diskutiert, dass sowohl kommensale als auch pathogene Bakterien an der Inflammation und Entstehung von Kolitis-assoziierten Karzinomen (CAC) beteiligt sind. In dieser Arbeit wurde die Rolle von Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), einem Rezeptor, der Lipopolysaccharide (LPS) von gram-negativen Bakterien erkennt, bei den intestinalen Entzündungsvorgängen und der Tumorgenese in einem murinen Modell für CAC untersucht. Während der Entzündungsphasen der CAC-Entstehung wurde die TLR4-Expression im Kolon deutlich hochreguliert. Die Blockade des TLR4-Signalwegs während der durch Natriumdextransulfat (DSS) induzierten Entzündungsphasen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese durch einen spezifischen Inhibitor reduzierte die Entstehung und Progression der Kolontumore, was einher ging mit niedrigeren Spiegeln an proinflammatorischen Zytokinen und einer verminderten Infiltration von Immunzellen in die Lamina propria. Innerhalb der intestinalen Immunzellen exprimierten insbesondere Makrophagen TLR4. Die Blockade des TLR4-Signalwegs zu einem späteren Zeitpunkt der CAC-Entstehung hatte keinen Einfluss auf das Kolitis-assoziierte Tumorwachstum. Unsere Ergebnisse indizieren, dass die bakterielle Aktivierung von TLR4 auf Makrophagen im Kolon Entzündungsprozesse auslöst und dadurch das Tumorwachstum fördert. Deshalb stellt die Inhibition der TLR4-Signalkaskade während der intestinalen Entzündung einen vielversprechenden neuen Ansatz dar, die Entstehung von CAC zu verhindern.

Patients with inflammatory bowel disease (IBD) such as Crohn's disease and ulcerative colitis have an approximately threefold increased risk of developing colorectal cancer. The exact underlying mechanisms of inflammation-associated tumorigenesis remain unclear. It is discussed that both commensal and pathogenic bacteria are involved in the inflammation and development of colitis-associated cancer (CAC). In this work, the impact of Toll-like receptor 4 (TLR4), a receptor that recognizes lipopolysaccharides (LPS) from Gram-negative bacteria, on intestinal inflammation and tumorigenesis was investigated in a murine model of CAC. During the inflammatory phases of CAC development, TLR4 expression was markedly upregulated in the colon. Blockade of TLR4 signaling during the dextran sulfate sodium (DSS)-induced inflammatory phases of colitis-associated tumorigenesis by a specific inhibitor reduced the development and progression of colon tumors, which was accompanied by lower levels of pro-inflammatory cytokines and reduced infiltration of immune cells in the lamina propria. Among immune cells, macrophages in particular expressed TLR4. Blocking of TLR4 signaling at a later stage of CAC development did not affect colitis-associated tumor growth. Our results indicate that bacterial activation of TLR4 on macrophagesin the colon triggers inflammation and promotes tumor growth. Therefore, inhibition of the TLR4 signaling cascade during intestinal inflammatory processes is a promising new approach to inhibit the development of CAC.

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