Das Medulloblastom gehört zur den häufigsten intrakranielle Tumorentität des Kindesalters. Diese Arbeit liefert den ersten Nachweis, dass die Lysin-spezifischen

Histon-Demethylase 1 (LSD1) funktionell an der Regulation des malignen Phänotyps von Medulloblastomzellen beteiligt ist, indem sie drei Hauptmerkmale von Krebszellen beeinflusst:

Hohe LSD1-Expressionlevel tragen erstens zu einer unkontrollierten Zellproliferation bei. Mittels small interfering Ribonukleinsäure (siRNA) -Technologie konnte eine transiente Reduktion der LSD1-Expression in DAOY und ONS-76 Zellen auf ca. 20% erzielt werden. Im Anschluss wurde das Wachstumsverhalten der Medulloblastomzellen in Abhängigkeit von LSD1 untersucht. Hier zeigte sich eine signifikante Abnahme der Proliferation von Zellen mit herunterregulierter LSD1-Expression im Vergleich zu Zellen mit erhöhten LSD1-Expressionsleveln. Ebenso führte die Behandlung von Medulloblastomzellen mit einem spezifischen niedermolekularen LSD1-Inhibitor, NCL-1, in vitro zu einer signifikanten Abnahme der Zellviabilität. Somit konnte in zwei komplementären Ansätzen die Bedeutung von LSD1 für Proliferation und Überleben von Medulloblastomzellen nachgewiesen werden. Um zu klären, ob die beobachtete Abnahme der Proliferation alleinig durch eine Wachstumshemmung erklärt werden kann oder ob auch apoptotische Vorgänge eine Rolle spielen, wurde die Apoptose von siLSD1 transfizierten ONS-76 sowie DAOY Zellen im Vergleich zu nur mit dem Transfektionsreagenz behandelten Zellen gemessen. In Medulloblastomzellen mit einem knockdown von LSD1 zeigte sich eine signifikante Zunahme der Apoptoserate. Hohe LSD1-Expressionslevel haben somit zweitens eine verminderte Apoptoserate zufolge. Drittens führt eine hohe LSD1-Expression zu einer stärkeren Migration. Für die Prognose des Medulloblastoms ist das Auftreten von Metastasen von entscheidender Bedeutung. Hier zeigte sich eine signifikante Abnahme der Migrationsfähigkeit, einer wesentlichen Voraussetzung für Metastasierung, in mit siLSD1 transfizierten Zellen. Ribonukleinsäure-Profile von Zellen mit herunterregulierter LSD1-Expression zeigten eine gegenläufige Expression von Bone morphogentic protein 2 (BMP2), welches in cerebellären Vorläuferzellen Differenzierung fördert und Proliferation hemmt. Zusammenfassend legen die aus dieser Arbeit resultierenden Daten eine erste präklinische Grundlage für die zukünftige Bewertung von LSD1-inhibierenden Therapieansätzen gegen Medulloblastome.