Das NOD-, LRR- und PYD-Domäne enthaltende Protein 3 (NLRP3)-Inflammasom kann durch eine Vielzahl von Stimuli aktiviert werden. Zunächst kommt es über den „canonical pathway“ zum Priming. Beim anschließenden Triggering kommt es zu einer Bindung der Komponenten NLRP3, Apoptose-assoziiertes speck-ähnliches Protein mit einer Caspase Rekrutierungsdomäne (ASC) und Pro- Cysteinyl-aspartat spezifische Protease 1 (Caspase-1, Casp1) und so zur Aktvierung der Casp1. Diese kann dann proentzündliche Zytokine wie Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18) aktivieren, die über Gasdermin D (GSDMD)-Poren die Zelle verlassen können und ihrerseits die Aktvierung des NLRP3-Inflammasoms beeinflussen können. Der „non-canonical pathway“ ist abhängig von der Cysteinyl-aspartat spezifische Protease 11 (Caspase-11, Casp11). Die aktive Casp11 kann GSDMD selektiv aktivieren und so die Bildung der Membranporen forcieren. Dies kann wiederum eine Aktivierung des „canonical pathway“ bewirken.

 

Bei Vorhofflimmern (VHF) zeigt sich eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms. So sind IL-1β und IL-18 Spiegel im Blut von Patienten mit VHF erhöht, in direkter Korrelation mit der Progression von VHF. Außerdem konnte eine gesteigerte Aktivierung von Casp1 p20 in atrialen Kardiomyozyten bei Patienten mit VHF nachgewiesen werden.

 

Wir konnten hier zeigen, dass in atrialen HL-1-Kardiomyozyten ein Priming verschiedener Komponenten des NLRP3-Inflammasoms in Abhängigkeit von der Dauer der Stimulation mit LPS stattfindet. Außerdem konnten wir nachweisen, dass durch die Simulation einer erhöhten Frequenz ebenfalls ein Priming und ein Triggering des „non-canonical pathway“ in den HL-1 Zellen ausgelöst wird. Darüber hinaus liefern unsere Ergebnissen Hinweise darauf, dass insbesondere NLRP3 selbst eine entscheidende Rolle sowohl beim Priming und Triggering der Komponenten/Aktivierungsbestandteile als auch bei der Aktivierung von IL-18 einzunehmen scheint.

 

Unsere Befunde liefern neue Erkenntnisse über die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in atrialen Kardiomyozyten. Durch die Simulation der hohen Frequenz konnten wir gezielt mögliche Pathomechanismen der arrhytmogenen Entzündung bei VHF aufzeigen und somit mögliche neue Zielstrukturen für zukünftige VHF-Therapieoptionen aufdecken.